Исследование дегидрирования 10-метил-9, 10-дигидроакридина и его производных иминами в сравнении с реакциями О-и S-гетероаналов

Актуальность темы

Среди превращений, связанных с миграцией водорода, представляют интерес реакции, протекающие с участием реагентов с активной С-Н группой, водород которой способен восстанавливать элек-трофильные субстраты. К ним относятся многие гетероциклитческие реагенты, в частности 10-метилакридан, моделирующий поведение NADH и используемый в органическом синтезе как одноэлектронный донор. Соединения, содержащие цикл акридина известны как антимикробные препараты, противоопухолевые лекарства, такие как амсакрин и ледакрин. Особый интерес представляют реакции Н-нуклеофилов такого типа с имина-ми. Имеющиеся сведения по этим, недавно обнаруженным, реакциям не систематизированы, не выяснены причины, по которым реализуются процессы гидроалкилирования, восстановительного гетерилирования иминов или только их восстановление.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР Пермской государственной сельскохозяйственной академии им. Д. Н. Прянишникова по теме: «Разработка способов синтеза азотистых соединений и исследование путей их практического применения в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, консервантов и регуляторов роста» (№ регистрации 17.00.01).

Цель работы — поиск критериев, ответственных за направление реакций — восстановление иминов или их восстановительное гетерилирование, выявление возможности прогнозирования пути реакции и экспериментальная проверка прогноза.

Достижение поставленной цели включало решение следующих вопросов:

— изучение взаимодействия с иминами 10-метил-9,10-дигидроакридана в условиях известной реакции восстановительного гетерилирования иминов дибензопираном или дибензотиопираном для выяснения законо5 мерностей в ряду гетероаналогов: 10-метил-9,10-дигидроакридин, ди-бензопиран, дибензотиопиран;

— квантовохимический анализ причин, отвечающих за изменение порядка реакционной способности реагентов в реакции восстановительного ге-терилирования иминов дибензопираном или дибензотиопираном по сравнению е известным;

— исследование кинетики реакции иминов с 10-метил-9,10-дигидро-акридином и сопоставление полученных результатов с известными кинетическими данными для восстановительного гетерилирования иминов дибензопираном;

— изучение реакции дегидрирования вторичных ароматических аминов, содержащих структурный фрагмент 10-метил-9,10-дигидроакридина и сопоставление полученных результатов с известными для гетероаналогов.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие иминов с 10-метил-9,Ю-дигидроакридином в условиях реакции восстановительного гетерилирования. Установлено, что в отлтчие от гетероаналогов — дибензо-пирана и дибензотиопирана, 10-метил-9,10-дигидроакридин восстанавливает азометины, но не гетерилирует их. Впервые изучено дегидрирование Ы-арилметил-4-(10-метил-9,10-дигидроакридин-9-ил)анилинов иминами и перхлоратом 10-метилакридиния. Показано, что дегидрирование вторичных ароматических аминов, содержащих структурный фрагмент 10-метилакридана иминами или перхлоратом 10-метилакридиния протекает региоспецифично и сопровождается образованием изомеров — замещенного 10-метилакридиниевого иона или соли иминия, что соответствует элиминированию водорода группы 10-метилакриданильного фрагмента или СН2 группы вторичного ароматического амина.

С использованием квантово-химического расчета электронных характеристик 10-метилакридана и его Ои S-гетероаналогов показана энерге6 тическая выгодность взаимодействия иминов в CF3COOH с 10-метилакриданом и его Ои S-гетероаналогами в форме циклических или-дов. Результаты квантово-химического расчета и кинетики реакции иминов с 10-метилакриданом хорошо согласуются с представлениями об одно-электронном окислении 10-метилакридана и его Ои S-гетероаналогов в форме циклических илидов и объясняют изменение порядка реакционной способности реагентов и направления реакции в ряду структурно-родственных соединений.

Практическая ценность. Заключается в разработке препаративного, избирательного метода гидрирования азометиной связи 10-метил-9,10-дигидроакридином оснований Шиффа с сохранением таких групп как азо-(N=N) и нитро- (N02), а также в разработке препаративного метода синтеза вторичных ароматических аминов содержащих структурный фрагмент 10-метил-9,10-дигидроакридина — 1Ч-арилметил-4-(10-метил-9,10-дигидроак-ридин-9-ил)анилинов, представляющих интерес для биологического скрининга.

Исследование деталей механизма реакции восстановления иминов 10-метилакриданом в сравнении с известными реакциями восстановительного гетерилирования их дибензопираном и дибензотиопираном способствует более углубленному пониманию реакций гидридного элиминирования и развитию концепции «структура-свойство».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа общим объемом 112 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части и выводов, содержит 5 таблицы и 2 рисунка. Библиография включает 115 наименований работ отечественных и зарубежных авторов.

выводы.

1. Изучено взаимодействие модели NADH — 10-метилакридана с иминами в условиях известной реакции восстановительного гетерилирования их дибензопираном или дибензотиопираном. Установлено, что в отличие от гетероаналогов 10-метилакридан количественно восстанавливает имины, но не гетерилирует их. Восстановление C=N связи протекает селективно с сохранением азои нитрогрупп.

2. С использованием квантово-химических расчетов проведен анализ причин изменения порядка реакционной способности реагентов в реакции восстановительного гетерилирования и изменения направления реакции в ряду гетероаналогов, который позволил установить, что легкость од-ноэлектронного окисления предполагаемых интермедиатов — илидов 10-метилакридана, дибензопирана и дибензотиопирана (возникающая в среде CF3COOH) связана с их более низкими потенциалами ионизации в сравнении с потенциалами ионизации основных структур. Величины энергетической щели между ВЗМО илида и НСМО протонированного имина позволяют расположить реагенты по их электронодонорным свойствам в ряд: 10-метилакридан > дибензопиран > дибензотиопиран, что соответствует измененному порядку реакционной способности реагентов в реакции восстановительного гетерилирования. Антиароматичность катион-радикала 10-метилакридана предопределяет легкость его депротонирования и объясняет изменение направления реакции в ряду гетероаналогов.

3. Изучена кинетика реакции иминов с 10-метилакриданом в CF3COOH методом спектрофотометрии. Корреляция lgK — о как и для известной реакции восстановительного гетерилирования иминов дибензопираном свидетельствует об идентичности механизмов передачи влияния заместителей на реакционный центр и одинаковой лимитирующей стадии.

101 этих реакций, который, по-видимому, является одноэлектронное окисление гетероциклов.

4. Разработан препаративный метод получения вторичных ароматических аминов, содержащих структурный фрагмент 10-метилакридана, взаимодействием перхлората 10-метилакридиния с N-арилметиланилинами по аналогии с известным методом.

5. Квантово-химический прогноз реакционной способности реагентов ряда 10-метилакридана и его О и S-гетероаналогов подтвержден исследованием реакции дегидрирования вторичных ароматических аминов, содержащих структурный фрагмент 10-метилакридана в сравнении с О и S-гетероаналогами. Дегидрирование Ы-арилметил-4-(10-метилак-ридан-9-ил)анилинов иминами или перхлоратом 10-метилакридиния протекает региоспецйфично и сопровождается образованием изомеров — замещенного 10-метилакридиниевого иона или соли иминия, что соответствует элиминированию водорода С9-Н группы 10-метилакрида-нильного фрагмента или СНг-группы вторичного ароматического амина.

6. Обнаружено диспропорционирование комплексов, образованных пара-замещенными N-бензил анилинами и перхлоратом ксантилия, сопровождающееся образованием Ы, Ы-дибенз ил анилинов и ксангона, что соответствует известной реакции диспропорционирования силиламинов и указывает на аналогию в свойствах продуктов гидросилилирования и гидроалкилирования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Подводя итоги, следует отметить, что перемещение водорода от С-Н группы к акцептору в виде суммы протона и двух электронов — распространенное явление в реакциях биологического и химического окисления. Показана возможность протекания гидридного перемещения по механизмам, включающим одноэлектронный переход. Однако, вопрос о том, является ли этот механизм общим для всех случаев гидридного переноса остается, по-прежнему, открытым.

Ученые продолжают исследования с использованием квантово-химического расчета, метода дейтериевой метки, а также физических методов и приводят доказательства в пользу прямого гидридного переноса для реакций биологического окисления С-Н группы [67 — 68].

Синтетические исследования, в основном связанные с изучением реакций 1) восстановления кратных С = С, С = О и С =N связей, 2) восстановления карбениевых ионов, 3) образования этиленовой связи при {3-гид-ридном элиминировании, 4) ароматизации и 5) диспропорционирования пополнились группой новых реакций: гидроалкилирование иминов 1,3,5-циклогептатриеном и восстановительное гетерилирование иминов дибен-зопираном и дибензотиопираном. Эти реакции представляют интерес 1) в плане исследования закономерностей создания связи углерод-азот прямым взаимодействием иминов с С-Н активным соединением, а также 2) для синтеза вторичных ароматических аминов, содержащих гетероциклический фрагмент.

Дальнейшие исследования нового подхода к синтезу третичных R—CI I N—R + И—R-w R—СН2—N —R I R.

31 и вторичных аминов r—ch=n—у + н—r — r—сн2—nh—r' представляет интерес, так как полученные вещества являются потенциальными биологически активными соединениями (пестицидами, регуляторами роста, лекарственными препаратами).

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕГИДРИРОВАНИЯ 10-МЕТИЛАК-РИДАНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ В СРАВНЕНИИ С РЕАКЦИЯМИ ГЕТЕРОАНАЛОГОВ.

2.1. Постановка задачи.

Ранее проводившиеся исследования позволили обнаружить возможность получения третичных аминов взаимодействием иминов с С-Н донорами водорода, а также — вторичных ароматических аминов, содержащих гетероциклический фрагмент, взаимодействием иминов с дибензо-пираном и дибензотиопираном. Получающиеся соединения представляют большой интерес с точки зрения поиска новых биологически активных соединений.

Однако в ряде случаев гетероциклические соединения, известные как доноры гидрид-иона, например, тетрагидрофуран и 1,3-диоксолан [69], способны только восстанавливать наиболее реакционноспособные имины, но не гетерилировать их.

С целью выяснения причин отличий в поведении гетероциклов, содержащих С-Н активную группу, а также влияния гетероатома на гидрид-ную подвижность, для исследования выбран ряд структурнородственных соединений: 10-метилакридан, дибензопиран и дибензотиопиран. Свойства последних двух реагентов ранее исследованы [62−63], поэтому изучение взаимодействия 10-метилакридана и его производных с иминами позволит выявить закономерности реакционной способности в ряду гетероаналогов.

2.2. Квантово-химический расчет 10-метилакридаиа, его гетеро-аналогов и возможных интермедиаторов, возникающих при взаимодействии с иминами.

2.2.1. Общая характеристика ряда: 10-метилакридан, дибензопиран, дибензотиопиран.

Обычно гидридную подвижность соединения связывают с устойчивостью получающегося из него катиона: чем устойчивее катион, тем выше гидридная подвижность реагента [70]. На основании данных полярографии и реакции гидридного перемещения [71] ониевые катионы по их способности быть акцепторами гидрид-иона можно расположить в следующий ряд: I.

СН.

Из чего следует, что в ряду гетероаналогов дибензопиран обладает самой низкой гидридной подвижностью, так как его катион менее устойчив и восстанавливается в первую очередь. Следовательно, гидридная подвижность уменьшается в ряду: I.

СН что противоречит данным работы [69], в которой методом кинетики показано, что дибензопиран является более реакционноспособным соединением, чем дибензотиопиран, при этом частичное обращение ряда характерно только для реакции восстановительного гетерилирования иминов [62−63], что указывает на отличия в механизме дегидрирования этих реагентов.

Первоначальное предположение, автора работы [69] о том, что при взаимодействии дибензопирана и дибензотиопирана с иминами в среде.

CF3COOH между протежированным имином и гетероциклом возникает комплекс с переносом заряда (КПЗ), который вследствие полного переноса электрона, разделения ионной пары и рекомбинации катион-радикала ге-тероцикла и анион-радикала имина, образует продукт присоединения А, очевидно, следует r r, А добавить еще одним предположением на основании следующих данных:

1. Обычно КПЗ образуется сразу же при смешивании реагентов, что характеризуется появлением окраски и новой полосы поглощения в электронном спектре [19]. В исследуемой же реакции окраска появляется не сразу, а в электронном спектре наблюдается медленное увеличение полосы поглощения при 700 нм, что говорит о том, что образованию КПЗ предшествует как минимум еще одна стадия.

2. Реакция возможна только при избытке CF3COOH (и не катализируется хлоридом цинка). В том случае, если кислоты достаточно только для протонирования имина, то реакция не наблюдается. Очевидно, роль кислоты заключается в активации гетероцикла.

3. Для новой реакции восстановительного гетерилирования характерно частичное обращение ряда: дибензопиран — более реакционноспособ-ный реагент, чем дибензотиопиран, что противоречит литературным сведениям и требует объяснения.

На основании этих данных сделано предположение, что протониро-вание трифторуксусной кислотой дибензопирана или дибензотиопирана приводит к образованию соли гетероцикла, которая депротонируется с образованием циклического сульфоний-или оксоний и илида:

2.2.2. Известные сведения по илидам тиопиранов и их устойчивости.

Впервые представление об «илидном» типе связи было использовано Прайсом с соавторами [72−73] для объяснения особенностей поведения необычных структур (Б), полученных им при взаимодействии литий — органических соединений с солями пирилия [74−76].

Б).

Нуклеофильная атака реагента (PhLi) осуществляется по сере, в результате образуются 1-арилтиобензолы, представляющие собой новый класс соединений, который привлек внимание исследователей. Были сделаны попытки синтеза и исследования свойств тиабензолов, полученных взаимодействием солей тиопирилия, бензотиопирилия и дибен-зотиопирилия с литийорганическими соединениями [72−73,77]. Исследования показали, что 1-алкил (арил)-1-тиабензолы неустойчивы и можно предположить их присутствие по характерной окраске реакционной смеси, однако авторам работы [78−79] удалось выделить два соединения в кристаллическом виде. Эти вещества имеют электроннодо-норные заместители при атоме серы — 1-(п-диметиламинофенил) — и 1-(п-метоксифенил). Стабилизирующее действие проявляет также группа.

СбР5, присоединенная к атому углерода в цикле. Напротив, электроно-акцепторная группа п-СР3-СбН4, присоединенная к атому серы, дестабилизирует тиабензол.

Для объяснения свойств тиабензолов авторы работ [72−73] предложили «илидный» или ароматический тип связи в этих соединениях.

S' Аг.

4S'.

Аг.

S' Аг.

Стабилизация сульфониевого илида должна осуществляется путем делокализации положительного заряда на сере и отрицательного заряда на соседнем атоме углерода или сопряженного с ним. Таким образом, данные по устойчивости исследуемых тиабензолов хорошо согласуются с илидной структурой тиабензолов.

В 1975 г. Мислов показал [80], что для многих веществ, описанных как стабильные тиабензолы [77,81], структура не подтверждается. Для тех тиабензолов, структура которых была подтверждена, было показано, что их устойчивость возрастает в полярных растворителях, что также хорошо согласуется с илидным характером тиабензолов, так как более полярный растворитель стабилизирует систему с разделенными зарядами [82].

Впервые структура тиабензола с илидным типом связи, в которой атом серы связан с атомом водорода, описана также в 1975 г. [80].

Ч^ —~ ^г.

А н.

Согласно литературным данным [83−84] все известные 10-R-тиаантрацены — исключительно неустойчивые соединения, способные.

37 быстро перегруппировываться до тиоксантенов, и могут быть зарегистрированы только как переходные реакционные интермедиаторы. Их удается зарегистрировать в процессе депротонирования солей тиоксан-тилия основаниями. н. r r основание.

— их.

Основным химическим свойством тиабензолов является термическая перегруппировка [85], вовлекающая переход Н, Аг и Alk-групп от атома серы к углероду, подобная перегруппировке Стивенса [86].

Известны также илиды пиридиния, которым приписывается следующая структура [87]: r—с-I r.

N + II r—c-r.

N + II r—c-r.

Таким образом, наиболее изученные илиды тиаантраценов — это в большинстве случаев неустойчивые реакционные интермедиаты, наиболее стабильные в полярных растворителях, содержащие связь — сера-водород, алкил или арил, способные к термической перегруппировке, при которой группы при атоме серы-Н, Alk или Аг легко перемещаются к девятому атому углерода гетероцикла.

В связи с этим для осуществления поставленной цели, заключающейся в выявлении причин, по которым реализуются реакции восстановительного гетерилирования или восстановления иминов гетероцик-лами с С-//-активной группой, сделанное предположение об илидной.

2.2.3. Квантово-химический расчет 10-метилакридана, дибензо-пирана, дибензотиопирана и соответствующих им илидов.

Методом ССП МО JIKAO в приближении AMI по программе МОР АС V.6.0 Publik и Морас 7.21. изучено электронное строение 10-метилакридана 1, дибензопирана 2, дибензотиопирана 3 и соответствующих им илидов — 10-метилакридана 4, илида дибензопирана 5 и илида дибензотиопирана 6.

Значимые результаты приведены в таблице 1а.

Результаты расчета структур 1, 2, 3 (заряды на реакционном центре С9, на атомах водорода метиленовой группы, электронные плотности и др.) показывают, что рассчитанные характеристики имеют незначительные отличия и не несут информации, позволяющей сделать вывод о роли гете-роатома и об особенностях реакционной способности этих соединений в реакции с иминами.

Однако, квантово-химический расчет илидов 4, 5, 6 позволил установить, что они имеют более низкие значения потенциалов ионизации и более высокие значения отрицательных зарядов на девятом атоме углерода по сравнению с исходными реагентами, из чего следует, что илиды являются более электронодонорными структурами и способны к лучшей координации с протонированными иминами.