Изучение влияния соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в норме и при патологии

Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ), патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [1,2,3>4], диагностики [6] и фармакотерапии [1,5] гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензий. В первую очередь, это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью болезнями, связанными с патологическими изменениями со стороны сердечнососудистой системы. При этом частота гипертензии в общей популяции составляет около 15%, а если включить в это число лиц с пограничной артериальной гипертензией, то доля населения планеты с повышенным артериальным давлением возрастает до 25%. В свою очередь ряд авторов приводят ещё более высокие показатели — до 33% [7]. Всё это влечёт раннюю инвалидность трудоспособного населения [8,9,10] и как следствие этого социальный дисбаланс в обществе.

В настоящее время имеется значительный арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Значительную часть этих лекарственных средств представляют собой органические кислоты и их соли. Глутаминовая, никотиновая, парааминобензойная и аминоуксусная кислоты в настоящее время нашли своё применение в современной медицинской практике в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез в данные соединения новых элементов, таких как индия, позволяют открыть дальнейшую перспективу для изучения фармакологических эффектов с последующим применением в клинической фармакологии и практической медицине.

Соединения индия в настоящее время малоизученны, что не позволяет говорить об известных биологических эффектах этих соединений [142]. Имеющиеся литературные данные подтверждают биологическую активность данного элемента, что может быть использовано в медицине [55] Однако ряд стран, таких как Япония и Германия ведут активный поиск новых активных производных индия с различными органическими составляющими [63, 65].

Масштабность заболеваний, связанных с поражением сердечнососудистой системы, свидетельствует о необходимости продолжения поиска новых более эффективных лекарственных препаратов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить фармакологическое действие соединений индия с органическими кислотами (парааминобензойной, глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной) на параметры системной и центральной гемодинамики в условиях экспериментальной нормы и патологии на животных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить острую токсичность исследуемых соединений индия с органическими кислотами.

2. Выявить из ряда исследуемых соединений индия наиболее вазоактивные и кардиотропные вещества на бодрствующих животных.

3. Оценить зависимость «доза-эффект» исследуемых активных соединений с индием на бодрствующих животных.

4. Провести сравнительную оценку фармакологического действия всех исследуемых соединений индия на сердечно-сосудистую систему в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (парааминобензойной,. глутаминовой, никотиновой и аминоуксусной).

5. Изучить фармакологическое действие соединений индия в сравнении с соответствующими органическими кислотами на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных на экспериментальной модели ишемии мозга.

6. Изучить фармакологическое действие соединений с индием и соответствующих органических кислот на кардиогемодинамические показатели у бодрствующих животных с экспериментальной моделью гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые было проведено подробное фармакологическое исследование группы соединений органических кислот (никотиновой, глутаминовой, парааминобензойной и аминоуксусной) с индием на различные системы организма животных. Получены оригинальные данные о влиянии ряда исследуемых веществ на сердечно-сосудистую систему при физиологической норме, а именно на показатели центральной гемодинамики.

Впервые изучено фармакологическое действие никотиновой и аминоуксусной кислот с индием при патологиях сердечно-сосудистой системы, связанных с ишемией мозга, а также с гиперволемической артериальной гипертензией. Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности ССС при введении данных химических соединений.

Установлено, что аминоуксусная и никотиновая кислоты с индием обладают гипотензивным действием, а также выраженным кардиотропным действием на бодрствующих животных.

Практическая значимость результатов исследования. Представленный в работе экспериментально-теоретический материал послужил основой и является подтверждением необходимости дальнейших доклинических исследований гипотензивной активности соединений индия с аминоуксусной и никотиновой кислотами. Проведённые исследования свидетельствуют о том, что гипотензивная активность исследуемых соединений индия с кислотами уменьшается в ряду: аминоуксусная кислота > никотиновая кислота > глутаминовая кислота. Выявлено гипертензивное действие соединения индия с парааминобензойной кислотой.

Доказано, что изменения артериального давления связаны с фармакологическим действием исследуемых веществ, которое проявляется в прямом или опосредованном влиянии на миокард. Выявлено кардиотоническое действие соединений аминоуксусной и никотиновой кислот с индием.

Определена токсичность исследуемых соединений и подтверждено минимальное токсическое действие исследуемых соединений на биологическую тест-систему (крысы и мыши).

Уровень внедрений Результаты исследования нашли отражение в информационном письме «Изучении влияния соединений индия с органическими кислотами на параметры системной и центральной гемодинамики»" (одобрено на заседании Проблемной комиссии ПятГФА 25.01.2004, протокол № 5).

Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (Акт об использовании результатов НИР в научно-исследовательской работе кафедры) с целью определения влияния соединений индия с органическими кислотами на центральную нервную систему (акт об использовании результатов НИР).

Полученные результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и включены в материал лекционного курса по фармакологии сердечно-сосудистой системы. • - '.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ По результатам проделанной исследовательской работы на защиту выносятся следующие положения:

• проведённое исследование по изучению острой токсичности изучаемых соединений индия с органическимй кислотами позволяет отнести исследуемые' соединения к 5 классу токсичности, т. е. классу практически нетоксичных веществ;

• исследование по влиянию веществ на гемодинамику показало, что из ряда химических соединений с индием фармакологическим действием на АД обладают вещества в следующем ряду в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая > ПАБК (гипертензивное действие);

• определены дозозависимые эффекты исследуемых соединений в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Определена доза веществ, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечнососудистую систему;

• при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, вызывая также рост частоты сердечных сокращений (ЧСС);

• при патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления (САД), не влияет на уровень диастолического (ДАД), и вызывает выраженную тахикардию;

• разработана и адаптирована модель артериальной гиперволемической артериальной гипертензии с использованием 20% раствора полиглюкина;

• соединение индия с никотиновой кислотой на фоне гиперволемической гипертензии оказывает выраженное гипотензивное действие, не оказывая значительного влияния на уровень ДАД, увеличивает сократительную активность миокарда, и, как следствие этого, уменьшает время выброса крови из желудочков миокарда. Соединение индия с никотиновой кислотой вызывает тахикардию и увеличение индекса энергетических затрат сердца (ИЭЗС).

• соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывает гипотензивное действие как на уровень системного АД (СистАД), так и на уровень ДАД, увеличивая сократительную активность миокарда.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (2001 г., г. Москва) — на II Российской конференции молодых учёных «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (2001 г., г. Москва) — на VIII-XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (2001;2004 гг., г. Москва) — на 57−59 Региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (2002;2004 гг., г. Пятигорск) — на III Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения МГУ (2004 г., г. Москва).

По теме диссертации имеется 6 публикаций.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМАМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Определение класса токсичности исследуемых соединений индия, отражает одну из основных проблем медицины и фармации, связанную с безопасностью применения лекарственных веществ. Определение токсичности лекарственных препаратов позволяет оценить рациональность выбора доз и методов введения лекарственного средства. Фармакологический скрининг производных индия проводится с целью дальнейшего выявления эффективных и отбора более фармакологически активных соединений. Задачи данного исследования также позволяют определить фармакологический спектр применения исследуемых соединений индия, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия на организм.

Основной проблемой применения фармакологических препаратов является их эффективность на фоне имеющихся патологий. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Материал диссертации изложен с использованием стандартного текста на 116 страницах компьютерного набора, иллюстрирован 6 таблицами и 14 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов и обсуждений исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Указатель литературы содержит 158 источника, в т. ч. 79 иностранных.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ ПО ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЕ.

1. Установлено, что острая токсичность соединений индия с органическими кислотами превышает 3000 мг/кг массы тела животных, что позволяет отнести их к классу практически нетоксичных веществ.

2. Показано, что исследуемые соединения индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами понижают артериальное давление. Все исследуемые соединения можно расположить в порядке уменьшения гипотензивного действия: аминоуксусная > никотиновая > глутаминовая. Соединение индия с парааминобензойной кислотой обладает гипертензивным действием.

3. На основании проведенных экспериментов определены дозозависимые эффекты соединений индия с кислотами в ряду следующих доз: 1, 10 и 50 мг/кг. Выявлена доза вещества, равная 10 мг/кг, обладающая наибольшим фармакологическим действием на сердечно-сосудистую систему и на показатели системной гемодинамики.

4. В экспериментах на бодрствующих животных доказано, что включение индия в органические кислоты: никотиновую и аминоуксусную достоверно увеличивает гипотензивное действие в сравнении с соответствующими индивидуальными органическими кислотами (никотиновой и аминоуксусной).

5. При патологии сердечно-сосудистой системы, связанной с ишемией головного мозга, соединение индия с аминоуксусной кислотой достоверно повышает систолическое и диастолическое давление, а также вызывает рост частоты сердечных сокращенийсоединение индия с никотиновой кислотой снижает уровень систолического артериального давления, частота сердечных сокращений увеличивается.

6. Установлено, что при моделировании гиперволемической гипертензии соединение индия с никотиновой кислотой и соединение индия с аминоуксусной кислотой оказывают достоверное гипотензивное действие, увеличивают сократительную активность миокарда.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Артериальная гипертония — одно из самых распространенных заболеваний. В нашей стране по результатам эпидемиологических исследований артериальной гипертонией страдают около 30 миллионов человек. Длительное повышение артериального давления может привести к поражению органов-мишеней и развитию ряда осложнений: инсульта, энцефалопатии, гипертрофии левого желудочка, сердечной, почечной недостаточности и других. Повышение артериального давления ускоряет течение атеросклеротического процесса, повышает риск развития стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной остановки сердца. В то же время адекватные терапевтические мероприятия способны снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, улучшить течение и прогноз артериальной гипертонии. Это обусловливает важность своевременного поиска новых соединений, способных оказывать гипотензивное действие при разных стадиях и формах артериальной гипертензии.

В нашей работе проведено доклиническое изучение производных индия и органических кислот — никотиновой и аминоуксусной, глутаминовой парааминобензойной при сердечно-сосудистой патологии, в частности при артериальной гипертензии и ишемии головного мозга. Также изучено влияние самих органических кислот, которые применяются в настоящее время в современной медицине, в том числе и в кардиологической практике при острых хирургических вмешательствах, а также при длительной комплексной фармакотерапии АГ.

Исследовано влияние производных индия с никотиновой и аминоуксусной кислотами на модели с. ишемией головного мозга и на модели гиперволемической гипертензии. Данные модели позволяют оценить широту отклонений уровня артериального давления и соответственно влияние на эти отклонения исследуемых химических соединений.

Полученные данные позволяют говорить о том, что соединение индия с аминоуксусной кислотой нормализует уровень артериального давления при различных патологиях ССС.

Экспериментально установлено в опытах на бодрствующих животных, что соединение индия с никотиновой кислотой обладает выраженным в большей степени, чем у самой никотиновой кислоты, гипотензивным действием, что было показано впервые. Данные результаты можно расценивать как потенцирование фармакологического действия никотиновой кислоты самим индием. Данный эффект может иметь значительную положительную оценку в практической медицине, поскольку усиление гипотензивного действия уже имеющихся соединений также является актуальной задачей.

Все полученные результаты открывают дальнейшую перспективу для глубокого изучения исследуемых соединений индия на другие системы организма, а также поиска новых биологически активных производных соединений с индием. Планируется дополнить ряд фармакологических методик для получения более полных результатов, свидетельствующих о наличие биологического действия на параметры ЦНС.

В заключении также необходимо подчеркнутьмалую токсичность исследуемых соединений. По нашим предположениям снижение токсичности данных соединений обусловлено в первую очередь структурой самих органических кислот. Поскольку все они являются биологически активными кислотами, которые выполняют физиологические функции в процессе жизнедеятельности организма, то близость структуры исследуемых соединений предположительно может снижать токсическое действие индия. Именно поэтому исследования новых производных соединений индия является интересными, актуальными и перспективными направлениями современной науки. :

Данная работа. является совместным научно-исследовательским продуктом кафедр фармацевтической химии и фармакологии Пятигорской государственной фармацевтической академии, а также лаборатории биологических испытаний, филиала института биоорганической химии города Пущино.