Экспрессия маркеров чувствительности к лекарственной терапии в опухолях различной локализаций

Актуальность проблемы.

Лекарственное лечение больных солидными опухолями представляет одну из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Прежде всего, это связано с отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности опухоли к современным противоопухолевым препаратам, назначение большей части которых носит эмпирический характер и основывается на статистической вероятности получения положительного эффекта. Недостатки эмпирического подхода для выбора терапии представляются особенно очевидными именно в онкологической практике. Любая неудачная попытка противоопухолевого воздействия сопровождается дальнейшим ростом опухоли, что неминуемо ведет к увеличению риска нарушения функционирования жизненно важных органов (Robert J. et al., 2004; Chabner В. et al., 2005; Robert J. et al., 2005). Кроме того, противоопухолевые препараты обладают весьма низким терапевтическим индексом, их применение почти всегда сопровождается тяжелыми, зачастую угрожающими жизни побочными эффектами. Поэтому сознательный отказ от назначения заведомо неэффективных препаратов может рассматриваться как наилучшее терапевтическое решение (Imyanitov Е. et al., 2007). Важным аспектом противоопухолевого лечения является и то, что большинство современных онкологических препаратов чрезвычайно дороги: расходы на одного пациента могут составлять десятки (сотни) тысяч рублей в месяц. Очевидно, что разработка маркеров химиочувствительности новообразований поможет уменьшить затраты на терапию за счет более обоснованного использования дорогостоящих лекарств (Robert J. et al., 2004; Chabner В. et al., 2005; Robert J. et al., 2005).

При оценке вероятности получения положительного эффекта противоопухолевого лечения клиницисты, как правило, могут полагаться лишь на отдельные фенотипические характеристики, такие как гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, общее состояние пациента и другие (Jain К. et al., 2005). Предполагается, что идентификация молекулярных маркеров химиочувствительности и химиорезистентности позволит существенно улучшить результаты противоопухолевой терапии. Молекулярными маркерами ответа на противоопухолевую цитостатическую терапию являются оценка опухольспецифических мутаций и изменений экспрессии геновизучение механизмов лекарственной устойчивости или чувствительности: внутриопухолевый метаболизм препарата активация/инактивация), наличие мишеней и ее доступность (Kalow W. et al., 1998). Достижения клинической онкологии последних десятилетий, синтез противоопухолевых препаратов с принципиально новым механизмом действия привели к несомненному прогрессу в лечении больных солидными опухолями. Однако, совершенствование лекарственного лечения приводят к улучшению качества жизни больных, но не сопровождается увеличением общей продолжительности жизни и снижением смертности от этой патологии. Одним из возможных путей повышения эффективности лечения является индивидуализация противоопухолевой терапии на основе молекулярных маркеров.

Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность проблемы лекарственного лечения больных солидными опухолями и является безусловным показанием для проведения специальных исследований в этой области.

Изучить экспрессию маркеров чувствительности терапии в опухолях различных локализаций.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту экспрессии различных маркеров чувствительности к химиотерапевтическим препаратам (БРБ, ТБ, ТР, ER. CC!, р-тубулина, РБОРК-а, РБОРЯ-Р, с-кк, тис-1, КУ-Е801, УЕв¥-, СОХ2, мутации БвРЫ, к-гаБ и амплификации Нег-2/пеи) в опухолевой ткани больных солидными новообразованиями.

2. Определить возможную зависимость уровня экспрессии маркеров чувствительности к лекарственной терапии от пола, возраста пациентов и/или гистологического типа опухоли.

3. Изучить распределение частоты экспрессии маркеров у больных солидными опухолями в зависимости от локализации новообразования.

Научная новизна работы:

Впервые на значительном клиническом материале проведена оценка частоты экспрессии маркеров чувствительности к лекарственной терапии в опухолях различных локализаций.

Выполнена оценка распределения предиктивных маркеров у больных различными солидными опухолями и определена возможная их связь с полом, возрастом и гистологическим типом.

Научно-практическая значимость:

Предполагается, что выполненная работа может позволить увеличить эффективность лекарственного лечения у больных солидными опухолями, за счет индивидуализации противоопухолевой терапии на основе молекулярных маркеров, а также снизить риск побочных эффектов, сопряженных с назначением химиотерапевтических препаратов.

Разработаны для клинического применения в онкологических учреждениях методики оценки экспрессии генов в минимальных количествах биологического материала у больных различными солидными опухолями.

Апробация работы:

Материалы диссертации были доложены в 2010 году на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии, общей онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакального отделений ФГУ НИИ онкологии им.

H.H. Петрова совместно с кафедрой онкологии и Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2007 г.), XII, XIII Всероссийском онкологическом конгрессе (Москва, 2008 г., 2010), конгрессе молодых ученых «Экспериментальная' и клиническая онкология» (Киев, 2010).

Положения, выносимые на защиту:

I. Все солидные опухоли независимо от первичной локализации характеризуются крайней гетерогенностью с точки зрения экспрессии предиктивных молекулярно-генетических маркеров.

2. Определение уровня экспрессии в ткани опухоли маркеров чувствительности* или маркеров токсичности к химиотерапии до начала терапии может позволить индивидуализировать лечение.

Объем и структура диссертации;

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 19 отечественных, 175 иностранных источников и три ссылки на электронные ресурсы. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 10 рисунками.

выводы.

1. Все изученные злокачественные опухоли характеризуются значительной гетерогенностью экспрессии молекулярно-генетических предиктивных маркеров как между отдельными нозологиями, так и внутри каждой.

2. Характерная экспрессия предиктивных маркеров наблюдается чаще в опухолях, чувствительных к соответствующим цитостатикам, но никогда не выявляется у всех больных (30−88%).

3. Часть опухолей (4−35%) экспрессирует предиктивные маркеры для цитостатиков, которые не входят в стандарты их лечения и обычно не используются на практике (30,9% больных НМРЛ и 39,5% меланомой кожи имеют фенотип высокой эффективности фторпиримидинов).

4. Экспрессия в опухоли ряда предиктивных маркеров коррелирует с гистологическим типом (низкий уровень БРБ в 65% при плоскоклеточном раке по сравнению с 45,5% при аденокарциноме легкого, г=-0,3- р=0,045), полом (низкий уровень БРЭ у больных НМРЛ в 60,7% у мужчин по сравнению с 32,4% у женщин, г=0,3- р=0,004 и РГШ в 71,4% у мужчин по сравнению с 14,3% у женщин, г=0,7- р=0,03- РООРЫ-Р при меланоме кожи у женщин в 52,9% и у мужчин в 14,3%, г=0,5- р=0,016- мутация ЕСБК у пациентов НМРЛ 22,6% у женщин по сравнению с 10,6% у мужчин, г=0,3- р=0,001- мутация к-гав у мужчин в 41,9%, у женщин в 18,9%, г=-0,3- р=0,038) и возрастом (мутация БОРЕ, у пациентов НМРЛ старше 66 лет в 24,4% по сравнению с более молодыми в 14,1% и 14,2%, г=0,2- р=0,05- амплификация Нег-2/пеи у лиц моложе 40 лет в 27,3% по сравнению с более старшими в 5,4%- г=-0,3- р=0,019) больных.

5. Потенциальные мишени таргетной терапии экспрессируются не только опухолями стандартных нозологий (Нег-2/пеи амплификация у 22,2% РМЖмутации ЕвБК 22% больных аденокарциномой легкого), но и другими амплификация Нег-2/пеи у 8,7% РЖ, 11,1% НМРЛ, 14,3% СМТмутации ЕСБЯ — 3,6% РП).

6. Представляется актуальным проведение клинической оценки эффективности лекарственной терапии у больных солидными опухолями с учетом экспрессии предиктивных маркеров.