Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Роль рецепторов эстрогенов, протестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы

Диссертация: Роль рецепторов эстрогенов, протестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Комплексный подход к изучению рака молочной железы с определением совокупности клеточных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, и сравнение их с клинико-морфологическими критериями прогноза клинического течения опухоли позволил выделить важную роль наличия и уровня экспрессии рецепторов прогестерона. Снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Эпидемиология и клинико-морфологическая характеристика рака молочной железы
    • 1. 2. Гормональная (эстрогенная) гипотеза развития рака молочной железы
    • 1. 3. Рецепторы стероидных гормонов и их роль в развитии рака молочной железы, клинико-прогностическое значение
    • 1. 4. Экспрессия рецепторов НЕЯ-2 в клетках рака молочной железы
    • 1. 5. Маркер пролиферативной активности Кл-67 в клетках рака молочной железы
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Характеристика обследуемой группы пациентов
    • 2. 2. Иммуногистохимическое определение рецепторов эстрогенов,' прогестерона, андрогенов, онкобелка НЕК-2, антигена Клв клетках рака молочной железы
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Морфологические, клинические и прогностические характеристики рака молочной железы в обследованной группе пациентов
    • 3. 2. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы
    • 3. 3. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы
    • 3. 4. Содержание и экспрессия рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы с различными РЭ/РП-фенотипами
    • 3. 5. Иммуногистохимическое определение экспрессии онкобелка НЕК-2 в клетках рака молочной железы
    • 3. 6. Иммуногистохимическое определение экспрессии антигена Kiв клетках рака молочной железы
  • Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ
  • ВЫВОДЫ

Роль рецепторов эстрогенов, протестерона, андрогенов, онкобелка HER-2, антигена Ki-67 в прогнозе рака молочной железы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

.

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальные изменения в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высокоактуальной.

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли, а для предсказания клинического течения опухолевого процесса и исхода при РМЖ большое значение придается иммуногистохимическим маркерам [Пожарисский K.M., Леенман Е. Е., 2000].

Одними из первых вошедших в практику клеточных маркеров были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992]. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для его успешного гормонального лечения РМЖ [Allred D.C. et al., 1998; Бернштейн Л. М., 2000; Семиглазов В. Ф., 2001]. Степень реакции на гормональную терапию также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10% при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50% при РЭ-положительных опухолях и около 75% при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с РЭи РП-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [Летягин В.П., 2004].

Исследования последних лет выявили, что злокачественные опухоли молочной железы в 50% случаев содержат рецепторы андрогенов [Selim.

A.G. et al., 2002], однако их роль в течении опухолевого процесса пока неясна. Предполагается, что в дополнение к рецепторам эстрогенов и прогестерона, рецепторы андрогенов могут быть важны в контроле за ростом РМЖ [Brys M. et al., 2002], a также в более тщательном отборе пациентов для проведения адекватной гормональной терапии [Zarghami N. et al., 1997].

Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста [Бернштейн JI.M., 1998; 2000], рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, .имеют сходство с некоторыми онкобелками. В их число входит мембранный гликопротеид HER-2 [Wang D., 1993], являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к химиои гормонотерапии РМЖ [Slamon D. et al, 2001; Пожарисский К. М., Леенман Е. Е., 2000; Хансон К. П., 2002].

Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток, в биологическом поведении уже возникших опухолей является их пролиферативная активность. Для выявления особенностей пролиферации клеток злокачественных опухолей человека широко используется антиген Ki-67, экспрессирующийся практически во всех фазах митотического цикла и отражающий величину пролиферативного пула [Пожарисский К.М., Леенман Е. Е., 2000].

До сегодняшнего дня значимость отдельных вышеперечисленных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, остается недоказанной, кроме того, на сегодняшний день согласованного мнения о прогностической роли экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и, особенно, андрогенов, антигена Ki-67, онкобелка HER-2 и сочетания этих факторов нет.

Цель исследования.

Комплексное изучение содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, экспрессии онкобелка НЕК-2 (с-егЬВ2) и антигена К1−67 и определение диагностической значимости этих маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, для прогноза клинического течения рака молочной железы. Задачи исследования.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов с одновременным определением содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы.

2. Изучить клинико-морфологические особенности течения рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами опухоли.

3. Определить экспрессию онкобелка НЕЯ-2 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

4. Определить уровень экспрессии антигена КЬ-67 в клетках рака молочной железы с различными гормонально-рецепторными фенотипами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клетках рака молочной рецепторы эстрогенов выявляются в 48% случаев, рецепторы прогестерона — в 43% случаев, рецепторы андрогенов — в 47% случаев.

2. В клетках рака молочной железы рецепторы андрогенов выявляются в 69% опухолей, содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона, и в 11% опухолей, не содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона.

3. Основными гормонально-рецепторными фенотипами рака молочной железы являются те, в которых отмечается одновременная экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и андрогенов или одновременное отсутствие рецепторов стероидных гормонов.

4. Опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также содержащие только рецепторы прогестерона, характеризуются более злокачественным клиническим течением. Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик клеток рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка НЕЯ-2, антигена Кл-67 с применением высокочувствительного и специфичного иммуногистохимического метода.

Впервые отмечено, что опухоли, не содержащие рецепторы эстрогенов и прогестерона, а также имеющие только рецепторы прогестерона, характеризуются более агрессивным клиническим течением.

Впервые одновременно с рецепторами эстрогенов и прогестерона определили содержание и уровень экспрессии рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы, что позволило выделить дополнительную группу пациентов с опухолями, не содержащими рецепторы эстрогенов и прогестерона и имеющими рецепторы андрогенов.

Комплексный подход к изучению рака молочной железы с определением совокупности клеточных маркеров, выявляемых иммуногистохимическим методом, и сравнение их с клинико-морфологическими критериями прогноза клинического течения опухоли позволил выделить важную роль наличия и уровня экспрессии рецепторов прогестерона. Снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы является важным предсказательным фактором низкой эффективности противоопухолевой гормональной терапии и может рассматриваться как показатель неблагоприятного прогноза клинического течения рака молочной железы.

Практическая значимость работы.

Предложена программа комплексного лабораторного иммуногистохимического исследования клеток рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, андрогенов, онкобелка НЕЯ-2 и антигена Кл-67, для формирования прогноза клинического течения рака молочной железы и отбора групп пациентов для проведения адекватной гормональной и химиотерапии.

Выделены группы пациентов с опухолевыми фенотипами, обладающими неблагоприятными прогностическими и предсказательными характеристиками.

При отсутствии в клетках рака молочной железы рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона рекомендуется дополнительное количественное определение рецепторов андрогенов чувствительным й высокоспецифичным иммуногистохимическим методом, что позволит в случае выявления в опухоли рецепторов андрогенов, выделить группу пациентов для дальнейшего клинического обследования и наблюдения с целью решения вопроса о выборе гормональной противоопухолевой терапии.

Апробация работы.

Результаты исследования изложены в виде стендового доклада на Международной конференции в г. Иркутске (сентябрь 2003 г.) — на IV Конгрессе по аутоиммунитету «ТЧК-клетки (СБ56, СБ 16) и экспрессия антигена Кь67 в раке молочной железы с различным гормонально-рецепторным статусом» (г. Будапешт, ноябрь 2004 г.) — на.

Международном конгрессе по РМЖ (г. Брюссель, январь 2006 г.).

ВЫВОДЫ.

1. Рецепторы андрогенов обнаруживаются в 47% случаев рака молочной железы. Уровень экспрессии рецепторов андрогенов в опухоли достоверно ниже, чем уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона.

2. Содержание рецепторов андрогенов в клетках рака молочной железы связано с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. Рецепторы андрогенов выявляются в 69% опухолей, имеющих рецепторы эстрогенов и прогестерона и в 11% опухолей не содержащих рецепторы эстрогенов и прогестерона. Распространен вариант фенотипа рака молочной железы (32%), когда в опухоли отсутствует весь комплекс стероидных гормонов.

3. Фенотипы рака молочной железы, характеризующиеся отсутствием рецепторов эстрогенов обладают более злокачественным течением. У пациентов с такими фенотипами опухолей достоверно чаще встречаются метастазы в регионарные лимфатические узлы.

4. Низкий уровень экспрессии рецепторов прогестерона в клетках рака молочной железы сочетается с высокими уровнями экспрессии антигена К1−67, онкобелка НЕЯ-2 в опухолевых клетках и является самостоятельным предсказательным критерием ответа на противоопухолевую гормональную терапию и показателем неблагоприятного прогноза клинического течения.

5. Максимальная экспрессия онкобелка НЕЯ-2 в клетках опухоли является независимым фактором прогноза клинического течения рака молочной железы, связана с высоким метастатическим потенциалом опухоли и с одинаковой частотой встречается в различных гормонально-рецепторных фенотипах рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для определения прогноза клинического течения рака молочной железы рекомендуется комплексное иммуногистохимическое определение уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона и андрогенов в сочетании с определением уровня экспрессии онкобелка HER-2 и антигена Ki-67 в клетках рака молочной железы.

2. При определении уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы следует обращать особое внимание на опухоли, не имеющие рецепторы эстрогенов и прогестерона или содержащие только рецепторы прогестерона, а также те, в которых независимо от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов отмечается снижение уровня экспрессии рецепторов прогестерона, так как такие фенотипы рака молочной железы характеризуются более агрессивным злокачественным течением и являются неблагоприятными в плане ответа на гормонотерапию.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Бассалык Л.С.(под ред.) Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека.-М: 1987.
  2. Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). -СПб: Наука, 1998.
  3. Л.М. Гормональный канцерогенез. -СПб: Наука, 2000.
  4. Л.М. Современная эндокринология гормонзависимых опухолей//Вопросы онкологии.-2002.- Т.48.- № 4.-С.496−503.
  5. Э.К. //Маммолог 2005.~№ 5 -С.
  6. H.H., Франк Г. А. Комплекс морфологических и прогностических факторов при раке молочной железы: Пособие для врачей.-М., 2000.
  7. И.И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. В. Эндокринология. -2003 — М.:Медицина.
  8. Л.М., Воробьева Л. И., Манжура Е. П. Морфологическиеиммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия// 0нкология.-2001. -Т.З.- № 4. -С.252−256.
  9. О.В., Колобов C.B., Акопян К. В., Опаленов К. В., Барсанова Т. Г. Особенности экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и HER-2 клетками рака молочной железы//Архив патологии.—2004.-№ 5.-С.9−12.
  10. Инг Нэнси Г., О’Мэлли Берт У. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия//Молекулярная эндокринология, 2003.-М.:Медицина.-С. 191−208.
  11. Е.А., Угрюмов Д. А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистойдифференцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии//Архив патологии. -2002. -Вып. 1-С. 33−37.
  12. А.Г., Шишкина JI.B., Голанов A.B. Пролиферативные маркеры в менингиомах: иммуногистохимическое исследование и анализ прогностической значимости//Архив патологии.-2002.-Вып. 64.- № 1.~С. 29−33.
  13. В.П. Первичные опухоли молочной железы.-2004.-М.: «Миклош».
  14. K.M., Леенман Е. Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний//Архив патологии. -2000.-Вып. 5.-С. 3−11.
  15. Дж., Ван норден С. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы. 1987.-М., Мир.
  16. В.Б. Основы эндокринологии: 3-е издание, переработанное и дополненное.-1994.-М: изд-во МГУ .-С.384.
  17. В.Ф., Веснин А. Г., Моисеенко В. М. Минимальный рак молочной железы.—1992.-М. :Гиппократ.
  18. В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания//Вопросы онкологии-2001 -Т.47.-С. 195−199.
  19. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник.-2006.-М.:АстраФармСервис.-С.268.
  20. A.B., Семиглазов В. Ф., Пожарисский K.M. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием различных маркеров пролиферации//Архив патологии-2000.-Вып.2.-С.26−30.
  21. А.В., Цырлина Е. В., Пожарисский К.М.//Вопросы онкологии.-1998-№ 3.-С.316−324.
  22. К.П. Ген erbB2 (HER2/neu): от открытия до клинического использования // Вопросы онкологии.—2002.-Т.48.-№ 2.-С. 137−145.
  23. Е.В., Бернштейн JI.M. Рецепторы гормонов как основное звеногормонотерапии опухолей// Гормонзависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции. Под ред. чл-корр. РАМН К. П. Хансона, академика РАМНВ.И.Чиссова. СПб. -2002. -С.82−86.
  24. Н.А., под ред. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. -М., 1976.-С.380.
  25. Agoff S.N., Swanson Р.Е., Linden Н., Hawes S.E., Lawton T.J. Androgen receptor expression in estrogen receptor-negative breast cancer. Immunohistochemical, clinical, and prognostic associations//Am.J.Clin.Pathol-2003 -Vol. 120(5).-P.725−731.
  26. Al-Ahwal M.S. HER-2 positivity and correlations with other histopathologic features in breast cancer patients—hospital based study//J.Pak.Med.Assoc.-2006.-Vol.56(2).-P.65−68.
  27. Albain K.S., Allred D., Clark G.M. Breast cancer outcome and predictors of outcome: are there age differentials?//J.Natl.Cancer Inst. Monogr-1994-Vol.l6.-P.35−42.
  28. Ali I.U., Campbell G., Lidereau R., Callahan R. Lack of evidence for the prognostic significance of c-erbB-2 amplification in human breast carcinoma//OncogeneRes.-1988.-Vol.3(2).-P. 139−146.
  29. Allred D.C., Harvey J.M., Berardo M., Clark G.M. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistichemical analysis.//Mod.Path. -1998.-Vol.ll.-P. 155−168.
  30. Almasri N.M., A1 Hamad M. Immunohistochemical evaluation of human epidermal growth factor receptor 2 and estrogen and progesterone receptors in breast carcinoma//Breast Cancer Res.-2005.-Vol.7(5).-P.598−604.
  31. Bai X.Z., Masters J.R., O’Donoghue N. et al. Prognostic markers in clinically localised prostate cancer//Int. J. Oncol.- 1999-Vol. 14.-P.785−791.
  32. Bartlett J.M., Going J.J., Mallon E.A., et.al. Evaluating HER-2/neu amplification and over-expression in breast cancer//J.Pathol.-2001-Vol.l95(4).-P.422−428.
  33. Bartlett J.M., Forsyth A. Detection of HER-2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization in breast cancer//Methods Mol.Med.-2006. -Vol.120. —P.309−322.
  34. Barlett J.M., Going J.J., Mallon E.A. et al. Evaluating HER-2/neu amplification and over-expression in breast cancer//J.Pathol.- 2001.-Vol. 195(4).-P.422−428.
  35. Beato M., Chalepakis G., Schauer M., Slater E.P. DNA regulatory elements for steroid hormones//J.Steroid Biochem.-1989.-Vol.32(5).-P.737−747.
  36. Berger J., Wagner J.A. Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptors//Diabetes Technol.Ther.-2002.-Vol.4(2).-P.163−174.
  37. Bernoux A., de Cremoux P., Laine-Bidron C. et al. Estrogen receptor negative and progesterone receptor positive primary breast cancer: pathological characteristics and clinical outcome//Breast Cancer Res. Treat-1998-Vol.49(3).-P.219−225.
  38. Bose S., Mohammed M., Shintaku P., Rao P.N. HER-2/neu gene amplification in low to moderately expressing breast cancers: possible role of chromosome 17/HER-2/neupolysomy//Breast J.-2001.-Vol.7(5). -P.337−344.
  39. Braun N., Papadopulos T., Muller-Hermelink H.K. Cell cycle dependent distribution of the proliferation-associated Ki-67 antigen in human embryonic lung cells//Virchows Arch.B.Cell.Pathol.-1988-Vol.56.-P.25−33.
  40. Bridger J.M., Kill I.R., Lichter P. Association of Ki-67 with satellite DNA of the human genome in early G1 cells//Chromosome Res.-1998.—Vol.6. — P. 1324.
  41. Brinkmann A.O.Molecular basis of androgen insensitivity//Mol.Cell Endocrinol 2001 -Vol. 179.-P. 105−109.
  42. Bruno S., Darzynkiewicz Z. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibodies in HL-60 cells//Cell Prolif. -1992.-Vol.25.-P. 31−40.
  43. Brys M., Wojcik M., Romanowicz-Makowska H., Krajewska W.M. Androgen receptor status in female breast cancer: RT-PCR and Western blot studies//J. Cancer Res.ciin.0ncol.—2002.-Vol.l28(2).-P.85−90.
  44. Chariyalertsak S., Chariyalertsak S., Ruangvejvorachi P. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptors in primary breast cancer//Asian Pac.J.Allergy Immunol.-1998.-Vol.l6(4).-P. 161−166.
  45. Chelsky D., Ralph R., Jonak G. Sequence requirements for synthetic peptide-mediated translocation to the nucleus//Mol. Cell Biol-1989-Vol.9-P.2487−2492.
  46. Chen Y.Y., Schnitt S.J. Prognostic factors for patients with breast cancers 1 cm and smaller//Breast Cancer Res Treat.-1998.-Vol.51(3)-P.209−225.
  47. Choi D.H., Kim S., Rimm D.L. et al. Immunohistochemical biomarkers in patients with early-onset breast carcinoma by tissue microarray//Cancer J— 2005 .-Vol.11(5).-P.404−411.
  48. Cobleigh M.A., Tabesh B., Bitterman P. et al. Gene expression and prognosis in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes//Clin. Cancer Res.- 2005 .-Vol. 11 .-P.8623−8631.
  49. Contesso G., Mouriesse H., Friedman S., Genin J. et al. The importance of histologic grade in long-term prognosis of breast cancer: a study of 1,010 patients, uniformly treated at the Institut Gustave-Roussy//J.Clin.Oncol-1987.-Vol.5(9).-P. 1378−1386.
  50. Coscun H.S., Altinbas M. et.al. HER2 expression in Turkisch breast cancer patients from a single center// Breast Cancer. -2000. -Vol.11. -P.41.
  51. Costarelli L., Piro F.R., Fortunato L. Hormone-dependence and C-ERBB2: relationship between estrogen receptor expression, estrogen-regulated proteins, and C-ERBB2 in breast carcinoma//Suppl Tumori.-2005.-Vol.4.-P.171.
  52. Costarelli L., Piro F.R., Fortunato L. Predictive variables of lymphatic metastasis in breast carcinoma with a diameter below 2 cm//Suppl Tumori-2005 -Vol.4 -P. 172.
  53. Dingwall C. Transport across the nuclear envelope: enigmas and explanations//Bioessays—1991 -Vol. 13.-P.213−218.
  54. Dinny J. Graham, Christine L. Clarke. Physiological action os progesterone in target tissues//Endocrine Reviews. -Vol. 18,№ 4. -1997.-P.502−514.
  55. Dotzlaw H, Alkhalaf M, Murphy LC. Characterization of estrogen receptor variant mRNAs from human breast cancers//Mol.Endocrinol.-1992-Vol.6(5).-P.773−785.
  56. Duchrow M., Gerdes J., Shluter C. The proliferation -associated Ki-67 protein: definition in molecular terms//Cell Prolif.-1994.-Vol.27.-P.235−242.
  57. Duchrow M, Schmidt MH, Zingler M, Anemuller S, Bruch HP, Broil R. Suppression of cell division by pKi-67 antisense-RNA and recombinant protein//Cell Physiol. Biochem.- 2001.-Vol. 11(6).-P.331−338.
  58. Duffy MJ. Biochemical markers in breast cancer: which ones are clinically useful?//Clin. Biochem.-2001.-Vol.34(5).-P.347−352.
  59. Du Manoir S., Guillaud P., Camus E. et al. Ki-67 labelling in postmitotic cells defines different Ki-67 pathways within the 2c compartment//Cytometry. — 1991.-Vol. 12.-P.45 5−463.
  60. Elledge R.M., Osborne C.K., Oestrogen receptors and breast cancer// Brit.Med.J. -1997. -Vol.314. -P.1843−1844.
  61. Farnsworth W.E. Roles of estrogen and SHBG in prostate physiology// The Prostate. -1996. -Vol.28. -P. 17−23.
  62. Fehm T., Maul H., Gebauer S. et al. Prediction of axillary lymph node status of breast cancer patients by tumorbiological factors of the primary tumor//Strahlenther Onkol. -2005.-Vol.l81.-P.580−586.
  63. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide//Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female genital organs. Ed. By Tavassoli F.A.-2003.-IARCPress, Lyon.
  64. Fitzgibbons P.L., Page D.L., Weaver D., Thor A.D. et al. Prognostic factors in breast cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999//Arch.Pathol.Lab.Med.-2000-Vol. 124(7)-P.966−978.
  65. Fonatsh C., Duchrow M., Rieder H. Assignment of the human Ki-67 gene (MK 167) to 10q25ter//Genomics-1991.-Vol. 11.-P.476−477.
  66. Fukushi Y., Sato S., Yokoyama Y., Kudo K. et al. Detection of numerical aberration in chromosome 17 and c-erbB2 gene amplification in epithelial ovarian cancer using recently established dual color FISH// Eur. J. Gynaecol. Oncol. -2001.-22(l).-P.23−25.
  67. Fuqua S.A. Where is the lesion in hormone-independent breast cancer?//J. Natl. Cancer Inst.-1992,-Vol.84.-P.554−555.
  68. Gerdes J., Lemke H., Baish H et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-assosiated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67// J.Immunol.-1984.-Vol.l33.-P.1710−1715.
  69. Gerdes J., Shwab U., Lemke H et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation//Int. J.Cancer.-1983.-Vol.31.-P. 3−20.
  70. Hall R.E., Clements J.A., Birrell S.N., Tilley W.D. Prostate-specific antigen and gross cystic disease fluid protein-15 are co-expressed in androgen receptor-positive breast tumours//Br.J.Cancer.-1998.-Vol.78(3).-P.360−365.
  71. Hang D.H., Salto-Tellez M., Chin L.L. Tissue microarray study for classification of breast tumors//Life Sci.-2003.-Vol.73(25).-P.3189−3199.
  72. Hayes D.F. Prognostic and predictive factors revisited//Breast.-2005-Vol. 14(6).—P.493−499.
  73. He Q., Mao Y., Wu J., Decker C., Merza M., Wang N., Eriksson S., Castro J., Skog S. Cytosolic thymidine kinase is a specific histopathologic tumour marker for breast carcinomas//Int.J.Oncol-2004.-Vol.25(4).-P.945−953.
  74. Heidebrecht H.J., Buck F., Haas K. et al. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 eield new data on the «Ki-67» proteins//Cell Prolif. -1996. -Vol.29. -P.413−425.
  75. Henderson B.E., Feigelson H.S.Hormonal carcinogenesis//Carcinogenesis-2000.-Vol.21(3).-P.427−433.
  76. Hiipaka R.A., Liao S. Molecular mechanism of androgen action//Trends in Endocrinol.Metab.—1998. -Vol.9. -P.317−324.
  77. Hilakivi-Clarke L. Estrogens, BRCA1, and breast cancer//Cancer Res.-2000.-Vol.60(18).-P .4993−5001.
  78. Hiort O., Naber S.P. et al. The role of androgen receptor gene mutations in male breast carcinoraa//J.Clin.Endocrinol.Metab.-1996.-Vol.81(9)-P.3404−3407.
  79. Hlupic L., Jakic-Razumovic J., Bozikov J. Prognostic value of different factors in breast carcinoma//Tumori.-2004.-Vol.90 (l).-P.l 12−119.
  80. Honma N., Sakamoto G., Akiyama F., Esaki Y. et al. Breast carcinoma in women over the age of 85: distinct histological pattern and androgen, estrogen and progesterone receptor status//Histopathology.-2003.-Vol.42(2).-P.120−127.
  81. Ing N.H., Tsai S.Y., Tsai MJ. Progesterone and estrogen. In: Gwatlcin R.B.L., ed. Genes in mammalian reproduction. New York: Wiley-Liss.-1992.~ P.271−291.
  82. Jansen R.L., Hupperets P. S., Arends J.W. et.al. MIB-1 labelling index an independent prognostic marker in primary breast cancer//Brit. J.Cancer.-1998- Vol.78.-P.460−465.
  83. James J.J., Evans A.J., Pinder S.E. et al. Bone metastases from breast carcinoma: histopathological radiological correlations and prognostic features//Br. J. Cancer.- 2003 — Vol.89.-P.660−665.
  84. Jensen M.L., Kiaer H., Andersen J et al. Prognostic comparison of three classifications for medullary carcinomas of the breast//Histopathology.-19 971. Vol.30(6).-P.523−532.
  85. Kato S., Masuhiro Y., Watanabe M. et al. Molecularmechanism of a cross-talk between oestrogen and growth factor signaling pathways//Genes Cells.— 2000- Vol.5-P.593−601.
  86. Kettyle W.M., Arky P.A. Endocrine Pathophysiology.-200l.-Binom Publishers, N-Y.-P.241.
  87. Keshgegian A.A., Johnston E., Cnaan A. et al. Bcl-2 oncoprotein positivity and high MIB-1 (Ki-67) proliferative rate are independent predictive markers for recurrence in prostate carcinoma//Amer.J.Clin.Pathol.-1998.-Vol.l 10.-P.443−449.
  88. Kill I.R. Localization of the Ki-67 antigen within the nucleolus: evidence for a fibrillarin-deficient region of the dense fibrillar component//J.Cell Sci.-1996. -Vol.109. -P. 1253−1263.
  89. Killeen J.L., Ortega-Lopez A., Shaha J. et al. Pathology of borderline HER-2/neu breast carcinoma: a biologically distinct phenotype//Breast Cancer Res. Treat.-2006.-Vol.l5.-P.213−217.
  90. Kim H.J., Cui X., Hilsenbeck S.G., Lee A.V. Progesterone receptor loss correlates with human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in estrogen receptor-positive breast cancer//Clin. Cancer Res.-2006.-Vol. 12.- P. 1013−1018.
  91. Koda M., Sulkowski S., Kanczuga-Koda L. Expression of ERalpha, ERbeta and Ki-67 in primary tumors and lymph node metastases in breast cancer//Oncol.Rep—2004.-Vol.1 l (4).-P.753−759.
  92. Kronqvist P., Kuopio T., Nykanen M., Helenius H. Predicting aggressive outcome in T1N0M0 breast cancer//Br.J.Cancer.-2004.-Vol.91(2).-P.277−281.
  93. Kun Y., How L.C., Hoon T.P. Classifying the Estrogen receptor Status of Breast Cancer by Expression Profiles Reveales a poor Prognosis Subpopulation Exhibiting High Expression of the ERBB2 Receptor//Hum.Mol. Genet.-2003.-Vol.69(3).-P.387−399.
  94. Kurokawa H., Arteaga c.L. Inhibition of cerbB receptor (HER) tyrosine kinases as a strategy to abrogate antiestrogen resistance in human breast cancer // Clin. Cancer Res. -2001. -Vol.7 (12 Suppl.). -P.4436−4442.
  95. Lamovec J., Bracko M. Metastatic pattern of infiltrating lobular carcinoma of the breast: an autopsy study//J.Surg.Oncol.-1991-Vol.48(l).-P.28−33.
  96. Liehr J.G. Hormone-associated cancer: mechanistic similarities between human breast cancer and estrogen-induced kidney carcinogenesis in hamsters// Environ. Health Perspect.-1997.-Vol. 105 .-P.5 65−5 69.
  97. Lin V.C., Thai W.C., Eng A.S. Distinct molecular Pathways Mediate Progesterone-Induced Growth Inhibition and Focal Adhesion/ZEndocrinology. -2003.-Sept.ll. —P.237−250.
  98. Magaud J.P., Sargent I., Clarke P.J. et al. Double immunocytochemical labeling of cell and tissue samples with monoclonal anti-bromdeoxyuridine//J. Histochem. Cytochem. -1989. -Vol.37. -P. 1517−1527.
  99. Maier W.P., Rosemond G.P., Goldman L.I. A ten year study of medullary carcinoma of the breast//Surg.Gynecol.Obstetric.-1977.-Vol.l44(5).-P. 695 698.
  100. McGuire W.L. Steroid receptors in human breast cancer//Cancer Res.-1978-Vol.3 8.-P.4289−4291.
  101. Mochen C., Giardini R., Costa A., Silvestrini R. MIB-1 and S-phase cell fraction predict survival in non-Hodgkin's lymphomas//Cell Prolif-1997-Vol.30(l).-P.37−47.
  102. Moinfar F., Okcy M., Tsybrovskyy O. et al. Androgen receptors frequently are expressed in breast carcinomas: potential relevance to new therapeutic strategies//Cancer.-2003.-Vol.98(4).-P.703−711.
  103. Mora G.R., Tindall D.J. Activation of androgen receptor// Prostate Cancer. Biology, Genetics, and the New Therapeutics//Eds L.W.K.Chunget et al-Totowa- New Jersey 2001.-P.219−239.
  104. Munoz de Toro M.M., Maffini M.V., Kass L., Luque E.H. Proliferative activity and steroid hormone receptor status in male breast carcinoma//J. Steroid Biochem.Mol.Biol.-1998.-Vol.67(4).-P.333−339.
  105. Murphy C.E., Carder P. S., Landsdown H.R., Speirs V. Steroid hormone receptor expression in male breast cancer//Eur J.Surg.Oncol.—2006.— Vol.23(l).—P.44−47.
  106. Nakajima M., Sawada H., Yamada Y. et al. The prognostic significance of amplification and overexpression of c-met and c-erbB2 in human gastric carcinomas.//Ibid.-1999.-Vol.85.-P. 1894−1902.
  107. Nakanishi H., Oshawa M., Naka N. et al. Immunohistochemical detection of bcl-2 and p53 proteins and apoptosis in soft tissue sarcomas: their correlations with prognosis.//Oncology.-1997.-Vol.54.-P.238−244.
  108. Navarra S., Melita P., Di Mauro S., Calbo L. et al. Hormone receptors in breast cancer//Minerva Med.-1981.-Vol.72(20).-P.1277−1282.
  109. Nicholson R.I., Gee J.M.W., Harper M.E., et al. ErbB signaling in clinical breast cancer: relationship to endocrine sensitivity/ZEndocrine-Related Cancer. -1997.-Vol.4-P.l-9.
  110. Nicholson R.I., Hutcheson I.R., Harper M.E. et al. Modulation of epidermal growth factor receptor in endocrine-resistant, oestrogen receptor-positive breast cancer//Endocrine-Related Cancer.-2001.-Vol.8.-P.175−182.
  111. Nicholson R.I., McClelland R.A., Gee J.M. et al. Epidermal Growth factor receptor expression in breast cancer: association with response to endocrine therapy//Breast Cancer Research and Treatment.-1994.-Vol.29.-P.l 17−125.
  112. Nixon A.J., Neuberg D., Hayes D.F., Gelman R. et al. Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer//J.Clin.Oncol.-1994.-Vol.l2(5).-P.888−894.
  113. Nizze H., al-Thobhani A.K., Terpe H. Steroid hormone receptor status and other immunohistichemical prognostic markers in benign and malignant diseases of the breast//Zentrabl Chir. -1998. -Vol.123. -Suppl.15. -P.14−18.
  114. Nordstrom B., Strang P., Bergstrom R. et al. A comparison of proliferation markers and their prognostic value for women with endometrial carcinoma//Cancer (Philad.).-1996.-Vol.77. -P.1041−1052.
  115. Papantoniou V.J., Souvatzoglou M.A., Valotassiou VJ. et al., Relationship of cell proliferation (Ki-67) to 99mTc-(V)DMSA uptake in breast cancer// Breast Cancer Res.-2004.-Vol.6(2).-P.56−62.
  116. Pasquali R., Vicennati V., Gambineri A., Pagotto U. Hormones and pathophysiology of obesity//Eat.Weight Disord.-2001.-Vol. 6.-P.9−20″.
  117. Perez E.A. HER-2 as a prognostic, predictive, and therapeutic target in breast cancer.//Cancer Control.-1999.-Vol.6.-P.233−240.
  118. Persons D.L., Tubbs R.R., Cooley L.D. et al. HER-2 fluorescence in situ hybridization: results from the survey program of the College of American Pathologists//Arch. Pathol. Lab. Med.-2006.-Vol.l30.-P.325−331.
  119. Pich A., Margaria E., Chiusa L., Candelaresi G. et al. Androgen receptor expression in male breast carcinoma: lack of clinicopathological association//Br. J. Cancer.-1999.-Vol.79.-P.959−964.
  120. Prati R., Apple S.K.Histopathologic characteristics predicting HER-2/neu amplification in breast cancer//Breast J-2005.-Vol.l 1-P.433−439.
  121. Robertson J.F., Cannon P.M., Nicholson R.I., Blarney R.W. Oestrogen and progesterone receptors as prognostic variables in hormonally treated breast cancer//Int. J. Biol. Markers.-1996.-Vol.l l (l).-P.29−35.
  122. Rochefort H., Platet N., Hayashido Y., Derocq D. et al. Estrogen receptor mediated inhibition of cancer cell invasion and motility: an overview//.!. Steroid Biochem.Mol.Biol.-1998.-Vol.65(l-6).-P.163−168.
  123. Rose D.S., Maddox P.H., Brown D.C. Which proliferation makers for routine immunohistology? A comparison of five antibodies//J. Clin. Path.-1994. -Vol.47.-P.1010−1014.
  124. Roskell D.E., Buley I.D. Traditional and estsblished indicators of prognosis and treatment success/ZMethodes Mol. Med.-2006.-Vol.l20.-P.79−89.
  125. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor and target for therapy .//Stem Cells.-1998.-Vol. 16.-P.413−442.
  126. Rubin J., Jarden Y. The basic biology of HER-2/neu //Annals of oncology. -2001.-Vol.12.-P.9−13.
  127. Rusiecki S.A., Holford T.R. et al. Breastcancer risk factors according to joint estrogen receptor and progesterone receptor status//Cancer Detect. Prev — 2005.-Vol. 29(5).-P.419−426.
  128. Santen R.J., Manni A., Harvey H., Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women//Endocr.Rev.-1990.-Vol.l 1(2).-P.221−265.
  129. Sasaki K., Murakami T., Kawasaki M., Takahashi M. The cell cycle associated change of the Ki-67 reactive nuclear antigen expression//Acta Pathol. Jpn-1989.-Vol.39(10).-P.638−642.
  130. Sasano H., Kimura M. et al. Aromatase and steroid receptors in gynecomastia and male breast carcinoma: an immunohistochemical study// J.Clin. Endocrinol.Metab.—1996.—Vol.81(8).-P.3063−3067.
  131. Scawn R., Shousha S. Morphologic spectrum of estrogen receptor-negative breast carcinoma//Arch. Pathol. Lab. Med.-2002.-Vol.l26.-P.325−330.
  132. Schonk D.M., Kuijpers H.J., van Drunen E., van Dalen C.H. et al. Assignment of the gene (s) involved in the expression of the proliferation-related Ki-67 antigen to human chromosome 10//Hum.Genet.-1989.-Vol.83(3).-P.297−299.
  133. Schlatter L.K., Howard K.J., Parker M.G., Distelhorst C.W. Comparison of the 90-kilodalton heat shock protein interaction with in vitro translated glucocorticoid and estrogen receptors//Mol Endocrinol.-1992.-Vol.6.-132−140.
  134. Selim A.G., El-Ayat G., Wells C.A. Androgen receptor expression in ductal carcinoma in situ of the breast: relation to oestrogen and progesterone receptors//J.Clin.Pathol.-2002.-Vol.55(l).-P.14−16.
  135. Sengupta S., Wasylyk B. Physiological and pathological consequencesof the interactions of the p53 tumor suppressor with the glucocorticoid, androgen, and estrogen receptors//Aim.N-Y.Acad.Sci.-2004.-Vol.l023 -P.54−71.
  136. Sholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown//Cell Physiol.-2000.-Vol.l82.-P.311−322.
  137. Silver P.A. How proteins enter the nucleus//Cell.-1991.-Vol.64.-P.489−497.
  138. Sjogren S., Inganas M., Lindgren A. et al. Prognostic and predictive value of c-erbB2 over expression in primary breast cancer alone and combination with other prognostic markers.//J.Clin.Oncol.-1998.-Vol. 16.-P.462−469.
  139. Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A. Studies of HER-2/neu proto-oncogen in human breast ovarian cancer.//Science.-1989.-Vol.244.-P.707−712.
  140. Slamon D., Pegram M. Rationale for trastuzumab (Herceptin) in adjuvant breast cancer trials//Semin. 0ncol.-2001 -Vol.21.-P.13−19.
  141. Szabo B.K., Aspelin P., Kristoffersen Wiberg M., Tot T. et al. Invasive breast cancer: correlation of dynamic MR features with prognostic factors// Eur. Radiol-2003 -Vol. 13(11).-P.2425−2435.
  142. Thike A.A., Chung MJ, Fook-Chong S., Tan P.H. Immunohistochemical expression of hormone receptors in invasive breast carcinoma: correlation of results of Hscore with pathological parameters//Pathology.-2001.-Vol.33(l).-P.21−25.
  143. Tsai S.Y., Carlstedt-Duke J., Weigel N.W. Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimmer formation//Cell.-1998.—Vol.55.—P.361−369.
  144. Van Dierendock J.H., Keijzer R., van de Velder C.J.et al. Nuclear distribution of the Ki-67 antigen during the cell cycle: comparison with growth fraction in human breast cancer cells//Cancer Res.-1989.-Vol.49.-P.2999−3006.
  145. Van Oijen M.G., Medema R.H., Slootweg P.J.et al. Positivity of the proliferation marker Ki-67 in non-cycling cells//Amer. J.Clin.Path.-1998. -Vol.110.-P.24−31.
  146. Verheijen R., Kuijpers H.J.H., van Dier R. et al. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. Localization in mitotic cells and association with chromosomes//J.Cell Sci. -1989.-Vol.92.-P.531−540.
  147. Wang D., Konifhi J., Koshiyama M. et al. Expression of c-erbB2 protein and epidermal growth factor receptor endometrial carcinomas. Correlation with clinicopathological and steroid receptor status //Cancer.-1993.-Vol 72. -P.2628−2637.
  148. WHO. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female genital organs. Ed. By Tavassoli F.A.-2003.-IARCPress, Lyon.
  149. Xu L., Bai Z.H., Xu R.C., Yan H. et al. Expressions of Her-2, EGFR, PS-2 and ER in breast cancer and their clinical implications//Nan Fang Yi Ke Da Xue XueBao.-2006.-Vol.26.-P.231−233.
  150. Yue W, Santen RJ., Wang JP, Li Y. Genotoxic Metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis//.!. Steroid Biochem.Mol.Biol 2003. -Vol.86(3−5). -P.477−486.
  151. Yamashita H. m, Yandj Y., Nishio M. Immunohistochemical evaluation of hormone receptor status for predicting response to endocrine therapy in mestatatic breast cancer//Breast Cancer.-2006.-Vol. 13(l).-P.74−83.
  152. Yamauchi H., Stearns V., Hayes D.F. When is a tumor marker ready for prime time? A case study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer//J.Clin. 0ncol.-2001 .-Vol. 19(8).-P.2334−2356.
  153. Zarghami N., Grass L., Diamandis E.P. Steroid hormone regulation of prostate-specific antigen gene expression in breast cancer/ZBr.J.Cancer— 1997.-Vol.75(4).-P.579−588.
  154. Zhou D., Battifora H., Yokota J., Yamamoto T. et al. Association of multiple copies of the c-erbB-2 oncogene with spread of breast cancer//Cancer Res-1987.-Vol.47.-P.6123−6125.
  155. Zhou D.J., Ahuja H., Cline M.J. Proto-oncogene abnormalities in human breast cancer: c-ERBB-2 amplification does not correlate with recurrence of disease//Oncogene.-1989.-Vol.4.-P. 105−108.
  156. Zhu L., Loo W.T., Chen C.W., Chow L.W. Possible predictive markers related to micrometastasis in breast cancer patients//Oncol.Rep.-2006.-Vol.l5-P.1217−1223.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!