Анализ мутаций в генах FLT3, KIT, MLL, NPMI у детей с острым миелоидным лейкозом

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Содержание

ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОСТРЫЙ МИЕЛОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ У ДЕТЕЙ
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Цитогенетические и молекулярные изменения при ОМЛ
- 1. 2. Гены, кодирующие тирозинкиназные рецепторы
Этиология ОМЛ
- 1. 2. 1. Тирозинкиназный рецептор FLT3. Механизмы 13функционирования тирозинкиназ
- 1. 2. 2. Механизмы функционирования FLT3. Мутации гена
FLT3 обнаруживаемые при ОМЛ
- 1. 2. 3. Тирозинкиназный рецептор KIT. Мутации гена KIT 17обнаруживаемые при ОМЛ
- 1. 3. Ген MLL
- 1. 3. 1. Структура и функции гена MLL
- 1. 3. 2. Мутации гена MLL, выявляемые при ОМЛ
- 1. 4. Ген NPM
- 1. 4. 1. Функционирование нормального и онкогенного белка
NPM
- 1. 4. 2. Структура гена NPM1 и мутации, выявляемые при ОМЛ
- 1. 5. Клиническ — лабораторные характеристики ОМЛ
- 1. 6. Факторы прогноза при современной терапии ОМЛ
- 1. 7. Терапия ОМЛ у детей
- 1. 8. Эксперементальные методы лечения ОМЛ
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 2. 1. Характеристика исследуемой группы больных с ОМЛ
  - 2. 1. 1. Характеристика пациентов
  - 2. 1. 2. Морфологические характеристики
  - 2. 1. 3. Терапия исследуемой группы пациентов
  - 2. 1. 4. Цитогенетические характеристики больных
  - 2. 1. 5. Молекулярно-генетические характеристики больных
  - 2. 1. 6. Диагностика ОМЛ
  - 2. 1. 7. Диагностические критерии ОМЛ
- 2. 2. Проведённые исследования
  - 2. 2. 1. Контрольная группа
- 2. 2. 2. Получение материала и его характеристика
  - 2. 2. 3. Выделение ДНК
  - 2. 2. 4. Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР)
  - 2. 2. 5. Очистка продуктов амплификации генов FLT3, KIT,
NPM
- 2. 2. 6. Проведения реакции секвенирования
- 2. 2. 7. Электрофорез
- 2. 2. 8. Фрагментный анализ гена MLL
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБ СУЖДЕНИЯ
ВЫВОДЫ

Анализ мутаций в генах FLT3, KIT, MLL, NPMI у детей с острым миелоидным лейкозом (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Острый миелоидный лейкоз (OMJI) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, морфологическим субстратом которых являются миелоидные бластные клетки. К лейкозной трансформации при OMJI приводит накопление приобретенных соматических генетических изменений в кроветворных клетках-предшественниках.

Спектр молекулярных и генетических аберраций при OMJI очень широкий: это изменения числа и структуры хромосом, мутации генов, эпигенетические нарушения регуляции их активности. Клеточные процессы, которые подвергаются патологическим изменениям в результате этих молекулярных нарушений, включают регуляцию пролиферации, дифференцировки и выживания клеток, а также клеточные реакции, отвечающие за репарацию ДНК, стабильность и модулирование хроматина. Несмотря на широкую генетическую гетерогенность OMJI, современные модели лейкомогенеза предполагают, что в каждом конкретном-" случае развитие заболевания может быть вызвано двумя генетическими аберрациями. Была предложена «двухударная» теория патогенеза лейкозов [27]. По этой теории, гены, вовлеченные в патогенез, были условно разбиты на две группы. Одна группа (класс I) включает гены, мутации в которых вызывают активацию определенных путей сигнальной трансдукции, что приводит к повышенной пролиферации и/или выживанию лейкозных клеток-предшественников. К этой группе относятся мутации, ведущие к активации тирозинкиназных рецепторов FLT3 или KIT, а также мутации генов семейства RAS. Другая группа (класс II) включает мутации и/или хромосомные изменения, которые воздействуют на активность и специфичность факторов транскрипции или компонентов комплекса активации транскрипции и модулирования хроматина. Эти мутации приводят к возникновению блока дифференцировки кроветворных клеток-предшественников. Результатом мутаций II класса являются химерные гены, возникающие при хромосомных транслокациях t (8−21), inv (16), t (16−16) и t (15−17), а также при многочисленных хромосомных аберрациях, затрагивающих локус llq23 (ген MLL). В эту же группу относятся и мутации в генах СЕВРА и, возможно, NPM1 [17, 35]. Только сочитание мутаций I и II класса приводит к наработке лейкемического клона.

Хотя при большинстве лейкозов удается, выявить — повторяющиеся или «случайные» нарушения кариотипа, примерно у 30. % больных с OMJI никаких цитогенетических отклонений выявить не удается, и такие лейкозы условно носят название лейкозов с «нормальным кариотипом»., В последние годы у таких больных был выявлен целый спектр онкогенных мутаций, представляющих собой в основном точечные мутации и дупликации небольших генных фрагментов. Сегодня эти мутации стали существенным фактором прогноза ОМЛ и определения стратегии лечения [17]. К наиболее часто наблюдаемым подобным мутациям относятся:

— мутации в гене нуклеофосмина (NPM1, хромосомная локализация — 5q35), который кодирует ядерный фосфопротеин с многочисленными функциями [30]. Мутации в гене NPM1 являются самой распространенной генетической аберрацией при ОМЛ у взрослых людей (около 35% всех случаев ОМЛ и около 60% случаев ОМЛ с нормальным кариотипом). У детей NPM1 мутации встречаются реже (около 10% всех случаев ОМЛ и приблизительно.

25% случаев OMJI с нормальным кариотипом) и связаны с благоприятным прогнозом [72].

— ген FLT3 (13ql2.2) кодирует тирозинкиназный рецептор III класса. Наиболее распространенными мутациями в гене FLT3 являются внутренние тандемные дупликации (ITD) в околомембранном домене и точечные мутации в тнрозинкиназном домене (TKD), которые приводят к активации рецептора и ассоциируются с высоким риском рецидива и низкой общей выживаемостью [1,34,38]. Мутации FLT3/ITD у взрослых с OMJI встречаются более чем в 30% случаев OMJI с нормальным кариотипом, в то время как FLT3/TKD — в 10−15% случаев [61]. У детей FLT3/ITD и FLT3/TKD типы мутаций встречаются примерно с одинаковой частотой — 5−10% [34,38]. Если FLT3/ITD связаны с неблагоприятным прогнозом, то FLT3/TKD мутации не оказывают влияния на частоту ремиссий, но снижают общую и безрецидивную выживаемость [68,69]. По мнению других авторов, мутации FLT3/TKD не влияют на показатели общей и безрецидивной выживаемости [25,74].

— ген KIT — также как и ген FLT3 кодирует тирозинкиназный рецептор, который вместе со своим лигандом — фактором стволовых клеток (SCT, stem cell factor), играет ключевую роль в выживании, пролиферации и дифференцировке кроветворных клеток-предшественников [40,59]. Мутации в гене KIT найдены приблизительно в 30% случаев ОМЛ с геномными нарушениями в CBF генах и реже при других вариантах ОМЛ. У детей частота встречаемости мутаций в KIT гене при ОМЛ — около 5% [34]. Мутации в гене KIT обычно ассоциируются с высоким риском рецидива и снижением общей выживаемости [64];

— MLL (myeloid/lymphoid = mixed lineage leukemia, llq23) — ген, кодирующий ДНК-связывающий белок, который регулирует генную экспрессию при гемопоэзе. MLL является ключевым белком модулирования хроматина, который входит в комплекс транскрипции многих генов [37,65]. Ген MLL имеет более 100 хромосомных транслокаций, с образованием химерных генов, которые ассоциированы со многими вариантами острого лейкоза, в том числе обусловленными действиями терапии (therapy related-leukemiat-AML или t-ALL) [15,41]. У пациентов с Ilq23/MLL — реаранжировкой прогноз расценивается как «промежуточный» и плохойчастота достижения ремиссии у этих больных высокая, но выживаемость низкая. Прогноз у взрослых пациентов и у детей с t (9-ll)(p21-q23) лучше, чем у больных с другими транслокациями, в которые вовлечен гене MLL. В гене MLL выявлен другой тип аберрации, при котором происходит копирование небольшого кодирующего участка 5' области гена, получившей название «частичная тандемная дупликация» (PTD) [11]. MLL/PTD аберрация выявляется приблизительно в 5−10% случаев OMJI с нормальным кариотипом, и связана с неблагоприятным прогнозом [11]. Мутации отдельных генов при OMJI не всегда являются однозначными факторами прогноза, и зачастую течение болезни определяется комбинацией генных мутаций и соотношением экспрессии мутантного и нормального аллелей, а так же тактикой терапии. В частности, это справедливо для мутаций генов FLT3 и NPM1. Исследование мутаций в некоторых важнейших генах миелопоэза у детей с OMJI и стало предметом даного исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Охарактеризовать мутации генов KIT, FLT3, MLL, NPM1, оценить их частоту и прогностическое значение у детей больных ОМЛ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить частоту выявления мутаций в генах FLT3, KIT, NPM1, MLL в архивном материале (препараты костного мозга больных на предметных стеклах, замороженные образцы венозной крови и костного мозга) и в свежеприготовленном костном мозге у детей с ОМЛ.

2. Оценить частоту и характеристики мутаций в генах FLT3, KIT, NPN1 и MLL у пациентов с ОМЛ в сравнении со здоровыми донорами — добровольцами.

3. Сравнить клинико-гематологические характеристики OMJI с мутациями FLT3, KIT, NPM1 и MLL с OMJI без мутаций в данных генах.

4. Провести оценку результатов терапии у детей с ОМЛ в зависимости от выявленных мутаций.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Оптимизированы оригинальные методики для выявления молекулярных изменений в генах FLT3, KIT, NPM1 и MLL. Молекулярно-генетический анализ нуклеотидных последовательностей в клетках здоровых доноров и пациентов позволил выявить ранее не описанные нейтральные точечные замены в нуклеотидных последовательностях генов KIT, NPM1, а также мутации в генах FLT3 и KIT.

Показано неблагоприятное влияние внутренних тандемных дупликаций в гене FLT3 на прогноз детей с ОМЛ, несмотря на проведение интенсивной химиотерапии с высокой «плотностью» дозы.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.

Внедрение в практику методик по выявлению мутаций гена FLT3, KIT, NPM1, MLL расширяет представление о патогенетических механизмах OMJI, позволяет осуществлять дифференцированный подход к лечению больных и создает методологическую основу для разработки эффективной терапии.

Скрининг указанных генов в контрольной группе исключает ошибочную интерпретацию факта не описанных ранее изменений нуклеотидных последовательностей как мутаций, связанных с развитием OMJI у детей.

ВЫПОЛНЕНИЕ РАБОТЫ.

Работа выполнена в лаборатории молекулярной биологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития (директор ФГУ ФНКЦ ДГОИ — член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.) на базе Российской детской клинической больницы Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (главный врач — заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Ваганов Н.Н.).

ВЫВОДЫ:

1. Проведен анализ молекулярных изменений в генах FLT3, KIT, NPM1, MLL у взрослых доноров-добровольцев и пациентов с различными вариантами ОМЛ. Обнаружены следующие мутации:

1.1. внутренние тандемные дупликации гена FLT3 в 12,9% (15/124) и мутации в области, кодирующей киназный домен FLT3, в 3,5% (3/84).

1.2. инсерция шести нуклеотидов в гене KIT выявлена у одного пациента.

1.3. в renax NPMl uMLL мутации выявлены не были.

1.4. при анализе, контрольной группы были выявленыранее, не описанные аллельные полиморфизмы в гене KIT (замена аденина на гуанин в 10 экзоне) и NPMI (делецияодного нуклеотида в 5' некодирующей части 12 экзона), такие же аллели были обнаружены. и у пациентов.

2. У пациентов с ОМЛ и мутацией гена FLT3, включение в лечебную программу ТГСК не дает преодолеть негативное влияние мутации гена FLT3.

2.1. Наличие мутаций гена i^L^i у детей с ОМЛ ассоциировано со статистически значимым снижением безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами без мутаций: 0,22 ±0,10 против 0,52±0,05, р=0,03.

2.2. Полиморфизм гена NPM1 на прогноз основного заболевания не повлиял.

3.. ОМЛ с мутацией гена FLT3 у детей не имеют ни гематологических, ни клинических отличий от ОМЛ без мутаций гена.

4. Частота молекулярных изменений из свежеприготовленных образцов составила 21,9% (15/69), замороженных без криопротекторов образцов к.м. и венозной крови — 92,8% (13/14), а из архивных препаратов к/м на предметных стеклах частота молекулярных изменений составила 9,7% (4/14).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациентам с первичным ОМЛ необходимо проводить скрининг на наличие мутации гена FLT3, учитывая неблагоприятное влияние на долгосрочную бессобытийную, общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами без мутаций гена FLT3.

2. Больным ОМЛ, с нормальным кариотипом, с наличием мутиции гена FLT3, учитывая низкую эффективность стандартной химиотерапии терапии, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативных методах терапии.

3. Больным с первичным ОМЛ, для поиска мутаций в генах FLT3, KIT, NPM1, MLL, рекомендуется использовать свежезабранные образцы к/м, венозной крови (при наличии лейкемических клеток в периферической крови более 40%), либо замороженные (при температуре — 20°С) без криопротекторов образцы к/м и венозной крови пациентов.

Рисунок 23. Дизайн протокола OML-BFM — 87.

Терапевтическая схема протокола OML-BFM — 87 представлена на рис. 20. Терапия состоит из: индукции ремиссии ADE (Ara-С, даунорубицин, этопозид), консолидация ремиссии и два блока интенсификации (Ara-С — Зг/м2, этопозид) с или без краниального облучения.

Алло-ТКМ рекомендуется только пациентам высокой группы риска и проводится в первой полной ремиссии.

Рисунок 24. Дизайн протокола ОМЛ — BFM — 93.

Терапевтическая схема протокола OML-BFM — 93 представлена на рис. 21. Терапия начинается с индукции ремиссии ADE или AIE. После индукции, пациенты лечатся в зависимости от группы риска (группа стандартного риска, М1-М2 тип ОМЛ по FAB классификации с палочками Аура, М4Е0 с < 5% бластов в костном мозге на 15 день, все остальные пациенты относятся к группе высокого риска). Пациенты высокой группы риска получают НАМ (Ara-С Зг/м2, каждые 12 часов 3 дня и митоксантрон 4 и 5 дни), затем консолидацию или консолидацию, затем НАМ. Пациенты стандартной группы риска получают только консолидацию. Впоследствии, все пациенты получают блок консолидации НАЕ (Ara-С Зг/м2, каждые 12 часов 3 дня и этопозид 125 мг/м2 2 и 5 дни), затем облучении в дозе 18 грей (стандартная доза для детей > 3 лет) или облучение ЦНС. Поддерживающая терапия TG 40 мг/м2 и Ага-С 40 мг/м2 в течении 18 месяцев. Алло-TKM рекомедуется в первой полной ремиссии, если донор — сиблинг.

Показать весь текст

Список литературы

Бавыкин А., Волкова М. FLT3-тирозинкиназа при острых нелимфобластных лейкозах. Онкогематология 2006- 1−2: 15−24.
Владимирская Е.Б. Механизмы кроветворения и лейкомогенеза. Москва 2007.
Лекции по педиатрии. Том 8. Гематология. Под редакцией: Дёмина В. Ф., Ключникова С. О., Румянцев А. Г. Медпрактика-М. Москва 2004.
Практическое руководство по детским болезням. Том IV. Под общей редакцией Коколиной В. Ф., Румянцева А. Г. Медпрактика М. Москва 2004- стр. 537 — 555.
Копнин Б. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения. Практическая онкология 2002- 3 (4): 229−235.
Маниатис Т., Фрис Э., Сэмбрук Д. Молекулярное клонирование. М: Мир, 1984.
Румянцев А.Г., Масчан А. А., Самочатова Е. В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологичеких и онкологичеких заболеваниях. Медпрактика-М, Москва 2006.
Abu-Duhier F.M., Goodeve А.С., Wilson G.A. et al. FLT3 internal tandem duplication mutations in adult acute myeloid leukemia define a high-risk group. Br J Haematol 2000−111:190−5.
Ansari K., Mishra В., Mandal S. MLL histone methylases in gene expression, hormone signaling and cell cycle. Frontiers in Bioscience 2009- 14: 3483−3495.
Apian P.D. Chromosomal translocation involving the MLL gene: molecular mechanisms. DNA Repair (Amst). 2006- 5:1265−1272.
Basecke J., Whelan J., Griesinger F., Bertrand F. The MLL partial tandem duplication in acute myeloid leukaemia. British J. Haematology 2006- 135 (4): 438−449.
Caligiuri M.A., Strout M.P. The partial tandem duplication of ALL1 in acute myeloid leukemia with normal cytogenetic or trisomy 11 is restricted to one chromosome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997- 94: 3899−3902.
Chen W., Rassidakis G. Z., Medeiros L.J. Nucleophosmin gene mutations in acute myeloid leukemia. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 2006: 130: 1687−1692.
Daser A., Rabbitts T. The versatile mixed lineage leukaemia gene MLL and its many associations in leukaemogenesis. Semin. Cane. Biol. 2005- 15 (3): 175−188.
Di Fiore P. Playing both sides: nucleophosmin between tumor suppression and oncogenesis. J. Cell Biol. 2005- 182 (1): 7−9.
Dolmer H. Implication of the molecular characterization of acute myeloid leukemia. Hematology 2007- 1: 412−419.
Dohner K., Schlenk R., Habdank M., et al. Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 2005- 106 (2): 3740−3746.
Dohner K., Dohner H. Molecular characterization of acute myeloid leukemia.
Haematologica 2008- 93 (7): 976−982.
Falini В., Mecucci С., Tiacci E., et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. New Engl. J. Med. 2005- 352 (3): 254−266.
Falini В., Bolli N., Shan J., et al. Both carboxy-terminus NES motif and mutated tryptophan (s) are crucial for aberrant nuclear export of nucleophosmin leukemic mutants in NPMc+ AML. Blood 2006- 107 (11): 4514−4523.
Falini В., Nicoletti I., Martelli M., et al. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+ AML): biologic and clinical features. Blood 2007a- 109 (3): 874−885.
Falini В., Nicoletti I., Bolli N., et al. Translocations and mutations involving the nucleophosmin (NPM1) gene in lymphomas and leukemias. Haematologica 2007b- 92(4): 519−532.
Felix C. A. Lance В J. Leukemia in infant. The Oncologist 1999- 4: 225−240.
Frohling S., Schlenk R.F., Breitruck J. et al. Prognostic significance of activating FLT3 mutations in younger adults (16−60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a Study of the AML Study Group Ulm. Blood 2002−100:4372−80.
Frohling S., Scholl C., Levine R., et al. Identification of driver and passenger mutations of FLT3 by high-throughput DNA sequence analysis and functional assessment of candidate alleles. Cancer Cell 2007- 12 (6): 501−513.
Gilliland D. Hematologic malignancies. Curr. Opin. Hematol. 2001- 8 (4): 189 191.
Gilliland D. C., Griffin J.D. The role of FLT3 in hematopoesis and leukemia.
Blood 2002- 100: 1532−1542.
Griffith J., Black J., Faerman C., Swenson L., et al. The structural basis for autoinhibition of FLT3 by the juxtamembrane domain. Molecular Cell 2004- 13 (2): 169−178.
Grisendi S., Pandolfi P. NPM Mutations in Acute Myelogenous Leukemia. New Engl. J. Med. 2005- 352 (3): 291−292.
Grisendi S., Mecucci C., Falini В., et al. Nucleophosmin and cancer. Nature Reviews Cancer 2006- 6: 493−505.
Haferlach T. Molecular genetic pathways as therapeutic targets in acute myeloid leukemia. Hematology 2008- 1: 400−411.
Hanahan D., Weinberg R. The hallmarks of cancer. Cell 2000- 100 (1): 57−70.
Kaspers G., Zwaan C. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high-quality cure of all patients. Haematologica 2007- 92 (11): 1519−1532.
Kelly L., Gilliland D. Genetics of myeloid leukemias. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2002- 3: 179−198.
Krause D., van Etten R. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. New Engl. J. Med. 2005- 353 (2): 172−187.
Krivtsov A., Armstrong S. MLL translocations, histone modifications and leukaemia stem-cell development. Nature Reviews Cancer 2007- 7: 823−833.
Krstovski N., Tosic N., Janic D., et al. Incidence of FLT3 and nucleophosmin gene mutations in childhood acute myeloid leukemia: Serbian experience and the review of the literature. Med. Oncol. 2009 ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.
Lacayo N.Y., Meshinchi S., Kinnunan P. et al. Gene expression profiles at diagnosis in de novo childhood AML patients identified FLT3 mutations with goodclinical outcomes. Blood 2004−104:2646−54.
Lennartsson J., Jelacic Т., Linnekin D., et al. Normal and oncogenic forms of the receptor tyrosine kinase Kit. Stem Cells 2005- 23: 16−43.
Liedtke M., Clear}' M. Therapeutic targeting of MLL. Blood 2009- 113 (24): 60 616 068.
Lim K., Pardanani A., Tefferi A. KIT and mastocytosis. Acta Haematol. 2008- 119 (4): 194−198.
Lim M., Wang X. Nucleophosmin and human cancer. Cancer Detect. Prev. 2006- 30 (6): 481−490.
Loeb L. A mutator phenotype in cancer. Cancer Research 2001- 61: 3230−3239.
Loges S., Tinnefeld H., Metzner A. et al Downregulation ofVEGF-A, STAT5 and АКТ in acute myeloid leukemia blasts of patients treated with SU5416. Leukemia and Lymphoma 2006- 12: 2601−2609.
Luo J., Solimini N., Elledge S. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. Cell 2009- 136 (5): 823−837.
Matsumura I., Mizuki M., Kanakura Y. Roles for deregulated receptor tyrosine kinases and their downstream signaling molecules in hematologic malignancies. Cancer Sci. 2008- 99 (3): 479−485.
Meshinchi S., Stirewalt D., Alonzo T. et al. Structural and numerical variation of FLT3/ITD in pediatric AML. Blood 2008- 111 (10): 4930−4933.
Mills K., Gilkers A., Walsh V. British J Haematology 2005- 130: 203 208.
Mitelman F. Recurrent chromosome aberrations in cancer. Mutation Research/Reviews in Mutation Research 2000- 462 (2−3): 247−253.
Naoe Т., Suzuki Т., Kiyoi H., et al. Nucleophosmin: A versatile moleculeassociated with hematological malignancies. Cancer Science 2006- 97 (10): 963 969.
Parcells В., Ikeda A., Simms-Waldrip T.5 et al. FMS-like tyrosine kinase 3 in normal hematopoiesis and acute myeloid leukemia. Stem Cells 2006- 24 (5): 11 741 184.
Paschka P. Core binding factor acute myeloid leukemia. Seminars in Oncology 2008- 35 (4): 410−417.
Rajagopalan H., Lengauer C. Aneuploidy and cancer. Nature 2004- 432: 338−341.
Rau R., Brown P. Nucleophosmin (NPM1) mutations in adult and childhood acute myeloid leukaemia: towards definition of a new leukaemia entity. Hematol. Oncol. 2009.
Reilly J. Class III receptor tyrosine kinases: role in leukaemogenesis. Br. J. Haematol. 2002- 116 (4): 744−757.
Reindl C., Spiekermann K. From kinases to cancer. Leakiness, loss of autoinhibition and leukemia. Cell Cycle 2006- 5 (6): 599−602.
Rocnic J.L. Role of tyrosine 585 and 591 in STAT 5 activation and transformation mediated by FLT 3/ITD. Blood 2006- 108: 1339−1345.
Ronnstrand L. Signal transduction via the stem cell factor receptor/c-Kit. Cell Mol. Life Sci. 2004- 61 (19−20): 2535−2548.
Roskoski R. Structure and regulation of Kit protein-tyrosine kinase the stem cell factor receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2005- 338 (3): 1307−1315.
Schlenk R., Dohner K., Krauter J., et al. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. New Engl. J. Med. 2008- 35 818.: 1909−1918.
Schneider В., Kulesz-Martin M. Destructive cycles: the role of genomic instability and adaptation in carcinogenesis. Carcinogenesis 2004- 25 (11): 2033−2044.
Scholl C., Gilliland D., Frohling S. Deregulation of signaling pathways in acute myeloid leukemia. Semin. Oncol. 2008- 35 (4): 336−345.
Slany R. The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematologica 2009- 94 (7): 984−993.
Small D. FLT 3 Mutations: Biology and Treatment. Hematolody 2006(1) — 178 189.
Stirewalt D., Radich J. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nature Reviews Cancer 2003- 3: 650−665.
Thiede Ch., Stendel Ch., Mohr B. et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB-subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 2002−99:4326−35.
Thiede K., Triede S., Mohr B. Analis of FLT3-activing mutations in 979 patients with AML- association with FAB subtypes and identification of subgroups withpoor prognosis. Blood 2002- 99: 4326−4335.
Weinstein I. Addiction to oncogenes the Achilles heal of cancer. Science 2002- 297 (5578): 63−64.
Wertheim G., Bagg A. Nucleophosmin (NPM1) Mutations in Acute Myeloid Leukemia: An Ongoing (Cytoplasmic) Tale of Dueling Mutations and Duality of Molecular Genetic Testing Methodologies. Journal of Molecular Diagnostics 2008- 10(3).
Yada M., Hatakeyama S., Kamura Т., et al. Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7. EMBO J. 2004- 23 (10): 2116−2125.
Yamamoto Y., Kiyio H., Nacano Y. et al. Activating mutation of D835 within the activation loop of FLT3 in human hematologic malignancies. Blood 2001−97:2434−9.
Zwaan Ch.M., Meshinchi S., Radich J.P. et al. FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003- 102: 2387−94.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ
Мутация (от лат. mutatio — изменение) — внезапное, естественное или вызванное искусственно наследуемое изменение генетического материала, приводящее к изменению тех или иных признаков организма.
Соматическая мутация — мутация, произошедшая в соматических клетках. Полиморфизм — наличие изменений в определенной нуклеотидной последовательности, не оказыающие влияния на жизнеспособность организама.
Аллельный полиморфизм — наличие нескольких вариантов нуклеотидной последовательности, встречающихся в популяции с частотой более 1%.
Полная клинико-гематологическая ремиссия — отсутствие клинических9симптомов болезни, < 5% бластов в нормоклеточном костном мозге- 1,5×10 /л9гранулоцитов и 100×10 /л тромбоцитов в гемограмме- отсутствие экстрамедуллярного поражения
Рефрактерность — более 15% лейкемических бластов после курса индукционной терапии и/или более 5% после курса консолидации 1.
Рецидив — более 5% лейкемических бластов в костном мозге или экстрамедуллярное поражение другой локализации не менее чем через 1 мес. после установления первой полной клинико-гематологической ремиссии.
Срок развития рецидива — от момента достижения ремиссии до констатации рецидива.1. СОКРАЩЕНИЯалло-ТГСКауто-ТГСК1. ДНКа.к.окДа1. МДГКБ1. МРОн.1. ОЛЛ ОМЛпхт1. РАН1. РДКБ1. РНК1. РНПЦ ДОГтгск тмт.п.н.1. ФГУ ФНКЦ дгои1. ФУВ РГМУ ЦНС1. AIEOP AML
Морозовская Детская Городская Клиническая Больницамиелопероксидазануклеотидострый лимфобластный лейкозострый миелоидный лейкозполихимиотерапия1. Российская Акадеия Наук
Российская Детская Клиническая Больницарибонуклеиновая кислота
Республиканский Научно-Практический Центр Детской Онкологии и Гематологиитрансплантация гемопоэтических стволовых клеток трансмембранный домен тысяч пар нуклеотидов
Федеральный Научно-Клинический Центр Детской Гематологии, Онкологии и Иммунологии
Факультет Усовершенствования Врачей Российского Государственного Медицинского Университетацентральная нервная системаисследовательская группа Associazione Italiana Ematologia ed
Event-free-survival, бессобытийная выживаемость
Ets-related gene (21q22.2)ecotropic viral integration site 1 (3q26.2)

Заполнить форму текущей работой