Дуоденальные механизмы острого панкреатита после радикальной дуоденопластики (экспериментально-клиническое исследование)

соавт., 2003; А. А. Шалимов и соавт, 2000], и не имеет тенденции к снижению.

Таким образом, профилактика развития ОПП является крайне актуальной задачей современной хирургической гастроэнтерологии.

В то же время механизмы развития ОПП после внутрибрюшных операций изучены недостаточно. Если развитие ОПП после хирургических вмешательств на ПЖ связывается с прямой травмой панкреатической ткани [Ю.А.Нестеренко, 2004, В.и.0ноприев, 2004], то причины развития острого панкреатита после операций на других органах остаются, в существенной мере, гипотетичными. Отсутствие понимания механизмов развития осложнения делает невозможной разработку его специфической профилактики, остающейся, в значительной степени, эмпирической и малоэффективной.

Дуоденопанкреатический комплекс является высокоинтегрированной и тонко регулируемой системой. Высокий уровень интеграции обеспечивает тонкую адаптацию моторной и секреторной активности комплекса к качественному и количественному составу принятой пищи. ДГЖ, являясь мощной сенсорной зоной, имеет ведущее значение в регуляции функциональной активности ПЖ [И.П.Павлов, 1951; А. М. Уголев, 1978; Г. Ф. Коротько, 2005], что предполагает возможность развития патологических регуляторных влияний вследствие травматического воздействия на дуоденальную стенку и развития дизрегуляторной патологии ПЖ, способной манифестироваться острым ее воспалением.

Вместе с тем, в современных работах, посвященных заболеваниям ПЖ [W.Steinberg, S. Tenner, 1994; М. В. Данилов, В. Д. Федоров, 1995; В. Д. Федоров и соавт., 1999; T.H.Baron, D.E.Morgan, 1999; А. А. Шалимов, 2000; Ю. А. Нестеренко и соавт., 2004], не уделяется внимания сохранности регуляторных взаимодействий в дуоденопанкреатическом контуре при патологии ДПК, проявления патологии ПЖ, индуцированной поражением ДПК, игнорируются.

С целью изучения дуоденальных механизмов ОПП наиболее приемлемыми представляются изолированные хирургические вмешательства на ДПК: радикальная дуоденопластика, являющаяся операцией выбора при лечении осложненной язвенной болезни ДПК [В.И.Оноприев, 1995] и, в эксперименте, разноуровневая клиновидная резекция ДПК.

Цель исследования: Оптимизация превентивных мероприятий после радикальной дуоденопластики на основе новых данных о дуоденальных механизмах развития острого послеоперационного панкреатита.

Задачи исследования:

1. Изучить трансформации панкреатической экосекреции и интрапанкреатической микроциркуляции в послеоперационном периоде клиновидной резекции ДПК, выявить их значение в патогенезе ОПП.

2. Исследовать изменения содержания стимулирующих и ингибирующих панкреатическую секрецию дуоденальных регуляторных пептидов в системном кровотоке и дуоденальной слизистой в результате операционной травмы ДПК.

3. Выявить механизмы развития патологических регуляторных влияний на панкреатическую микроциркуляцию и экзокринную секрецию после операций на ДПК.

4. Изучить пути реализации дуоденальных регуляторных влияний, индуцированных травмой дуоденальной стенки, на панкреатическую экзосекрецию.

5. Исследовать характер изменений сенсорно-эффекторных взаимодействий в дуодено — панкреатическом саморегуляторном контуре в результате операционной травмы дуоденальной стенки, вскрыть люминальные механизмы формирования гиперстимулирующего фона в послеоперационном периоде.

6. Изучить трансформации условий для дуоденальной интерпозиции панкреатического секрета после операций на ДПК.

7. На основе выявленных изменений морфофункционального статуса дуоденопанкреатического комплекса в ответ на операционную травму дуоденальной стенки теоретически обосновать и наметить пути оптимизации профилактики ОПП в органосохраняющей хирургии осложненной язвенной болезни ДПК, учитывающие ведущие патогенетические компоненты развития осложнения.

Новизна результатов исследования.

1) Впервые выявлено повышение экзосекреторной активности ПЖ в результате операционной травмы дуоденальной стенки и установлено его значение в развитии ОПП. Раскрыты механизмы, инициирующие и опосредующие дуоденальные стимулирующие влияния на панкреатическую экзосекрецию (ПЭС) после операционной травмы дуоденальной стенки.

2) Впервые выявлено изменение продукции регуляторных пептидов дуоденальной слизистой в результате травмы дуоденальной стенки, установлено его значение в патогенезе ОП после операций на ДПК.

3) Впервые выявлено нарушение сенсорно — эффекторных отношений в дуоденопанкреатическом регуляторном контуре в результате операционной травмы дуоденальной стенки, проявляющееся в извращении секреторной реакции ПЖ на люминальные стимуляторы и ингибиторы ПЭС.

4) Впервые выявлено нарушение интрапанкреатической микроциркуляции в результате операционной травмы дуоденальной стенки. Установлено значение гипоперфузии ПЖ в патогенезе ОП после операций на ДПК.

5) Впервые установлено нарушение проходимости устья главного панкреатичесокго протока, определено значение обтурационного механизма в развитии ОП после операций на ДПК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1) Операционная травма дуоденальной стенки индуцирует патологические регуляторные влияния, приводящие к повышению секреторной активности ПЖ и нарушению интрапанкреатической микроциркуляции, являющихся ведущими механизмами развития острого панкреатита после операций на ДПК.

2) Воспаление дуоденальной стенки имеет ключевое значение в индукции патологических дуоденальных регуляторных влияний на панкреатическую экзосекрецию и микроциркуляцию.

3) Панкреатосекреторный эффект травмы дуоденальной стенки реализуется путем повышения функциональной активности дуоденальных S — и ССК — клеток, активацией афферентов дуоденальной слизистой и опосредуется вагусными и метасимпатическими невральными структурами. Патологические вазомоторные влияния опосредуются спинальными невральни структурами.

4) Местное применение противовоспалительных препаратов, дуоденальное введение октреотида или лидокаина являются эффективными способами профилактики ОП после операций на ДПК и могут быть рекомендованы для клинического применения.

Теоретическая значимость исследования: Получены новые данные о патогенезе острого послеоперационного панкреатита, позволившие разработать оригинальные способы профилактики осложнения. Выявлены механизмы реализации патологических дуоденальных регуляторных влияний, вызванных повреждением дуоденальной стенки, на ПЖ.

Разработана оригинальная модель индукции послеоперационного дуоденостаза, которая может быть использована при изучении патогенеза кишечной непроходимости и его патологического значения.

Практическая значимость исследования: На основании полученных данных разработаны оригинальные способы профилактики острого панкреатита после операций на ДПК, позволяющие существенно снизить частоту ОПП.

Сведения о практическом использовании результатов исследования На основании полученных фактов предложены практические рекомендации по дальнейшему использованию результатов исследования (см. приложение 2), используемые для профилактики острого панкреатита после радикальной дуоденопластики, использующиеся в Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии (см. приложение 3). По результатам исследования опубликованы 22 печатные работы (см. приложение 1).

Завершая вводную часть диссертации, хочу выразить искреннюю благодарность своим научным руководителям: доктору биологических наук профессору Геннадию Феодосьевичу Коротько за неоценимую помощь в планировании основных направлений исследования, анализе результатов исследования и помощь на всех этапах выполнения работы, доктору медицинских наук профессору Владимиру Ивановичу Оноприеву * за рекомендации в планировании и помощь в выполнении клинических исследований, создание всех условий для выполнения исследований. Заведующему отделом аутотрансплантации органов пищеварения и сосудистой хирургии в гастроэнтерологии кандидату медицинских наук Сергею Эдуардовичу Восканяну за помощь в планировании исследования, овладении техникой экспериментальной работы, разработке планов экспериментов и критическое прочтение рукописи диссертации, а также всему коллективу Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии за искреннее творческое сотрудничество.

ВЫВОДЫ.

1. Операционная травма дуоденальной стенки индуцирует повышение секреторной активности ПЖ и локальной продукции ХЦК и секретина, а также снижение интрапанкреатического удельного тканевого кровотока. Выраженность повышения дебитов показателей панкреатической экзосекреции имеет прямую зависимость от увеличения объема операционной травмы дуоденальной стенки.

2. Воспаление дуоденальной стенки является основным фактором, вызывающим патологические регуляторные влияния на ПЖ после травматического воздействия на ДПК.

3. Невральные структуры подслизистого сплетения ДПК инициируют и опосредуют регуляторные влияния, приводящие к развитию панкреатической гиперсекреции и нарушениям интрапанкреатической микроциркуляции. Основное значение в индукции нарушения интрапанкреатической микроциркуляции имеет спинальная иннервация панкреатодуоденального комплекса.

4. Дуоденальные стимулирующие влияния на панкреатическую экзосекрецию, индуцированные травмой дуоденальной стенки, опосредуются капсаицин-чувствительными вагусными афферентами и, в меньшей степени, метасимпатическими невральными структурами, образующими прямые невральные связи между подслизистым сплетением ДПК и интрапанкреатическим сплетением. Телегормональный механизм не имеет существенного значения в реализации панкреатопросекреторных влияний, индуцированных травмой дуоденальной стенки.

5. Развитие панкреатической гиперсекреции и нарушений интрапанкреатической микроциркуляции являются основными механизмами развития ОП после операций на ДПК.

6. Подавление развития воспаления дуоденальной стенки местным применением противовоспалительных препаратов является эффективным и безопасным способом профилактики ОП после операций на ДПК.

7. Интрадуоденальное введение октреотида эффективно подавляет повышение экзосекреторной активности ПЖ, не тормозя существенно продукцию эндогенного соматостатина, и снижает частоту развития ОПП в эксперименте.

8. Интрадуоденальное введение лидокаина выражено тормозит повышение секреторной активности ПЖ и развитие нарушений интрапанкреатической микроциркуляции, значимо снижает частоту развития ОП после операций на ДПК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

ДПК является центральным органом нейрогормональной регуляции дигестивных и недигестивных функций ЖКТ. Высокая плотность невральных и гормональных регуляторных структур в дуоденальной стенки определяет высокую вероятность развития дизрегуляторной патологии соседних органов, при повреждающем воздействии на ДПК. В исследовании выявлено повышение секреторной активности ПЖ после операционной травмы дуоденальной стенки, которое имело прямую зависимость от объема травмы. Секреторный ответ ПЖ на операционную травму имел трехфазный характер: первичное снижение, сменяющееся резким повышением секреторной активности, переходящее в плавное снижение. Установлена ведущая роль воспаления в индукции панкреатической гиперсекреции после клиновидной резекции ДПК, являющегося причиной локальной гиперпродукции ХЦК и секретина, при одновременном абсолютном или относительном снижении продукции ССТ. Выявлена ключевая роль подслизистого сплетения ДПК в индукции и реализации панкреатопросекреторных влияний с дуоденальной слизистой. Установлено, что значительная часть дуоденальных стимулирующих влияний на ПЭС опосредуется вагусными капсаицин-чувствительными афферентами, имеющими рецепторы в дуоденальной слизистой, кроме того, выявлено значение прямых дуоденопанкреатических невральных связей в опосредовании дуоденальных стимулирующих влияний на ПЭС, индуцированных операционной травмой стенки ДПК. Не выявлено существенного значения спинальной иннервации в гиперсекреторной реакции ПЖ на травму дуоденальной стенки. Выявлено повышение продукции ХЦК и секретина, тем не менее, установлено отсутствие существенного значения телегормональных эффектов кишечных регуляторных пептидов в реализации дуоденальных стимулирующих влияний на ПЭС, инициированных операционной травмой дуоденальной стенки.

Выявлено нарушение сенсорной функции ДПК, проявляющееся в гиперегической реакции на люминальные стимуляторы и снижение реакции на дуоденальные ингибиторы панкреатопросекреторных регуляторных влияний. Выявлено нарушение адаптивности ферментного состава панкреатического секрета, которое может свидетельствовать о нарушении функционирования клапанного аппарата панкреатических протоков, что может обусловить локальное или генерализованное нарушение оттока секрета ПЖ и явиться причиной развития ОПП.

Патогенетическая значимость гиперпродукции ХЦК и панкреатической гиперсекреции в развитии ОПП подтверждена профилактическим эффектом торможения ПЭС интрадуоденальным введением трипсина и октреотида, а также внутривенным введением лорглюмида.

Выявлено нарушение интрапанкреатической микроциркуляции, проявлявшееся снижением интрапанкреатического УТК, наиболее выраженного в первые пятнадцать минут после дуоденотомии, кроме того, в течение всего периода наблюдения сохранялось несоответствие УТК повышенной секреторной активности ПЖ, выявленное при сравнении панкреатического УТК и секреторной активности ПЖ после клиновидной резекции ДПК и интрадуоденального введения гидролизина. Патологические вазомоторные влияния, послужившие причиной нарушения интрапанкреатической микроциркуляции предположително опосредуются спинальными невральными структурами. Патогенетическое значение нарушений интрапанкеатической микроциркуляции подтверждено профилактическим эффектом внутривенного введения NOдонора.

Установлено наличие и патогенетическая значимость нарушения проходимости устья главного панкреатического протока, достигающее наибольшей значимости при локализации травмы дуоденальной стенки в непосредственной близости от БДС. Более выраженным нарушением проходимости устья главного панкреатического протока, по всей видимости, объясняется выявленная большая частота развития ОП после клиновидной резекции ДПК на «околосочковом» уровне по сравнению с «луковичным».

Экспериментальное моделирование послеоперационного дуоденостаза не приводила к развитию ОП в течение 24 часов после индукции. Не установлено статистически значимого снижения частоты развития ОПП при применении декомпрессии ДПК. Таким образом, не выявлено убедительных доказательств значения послеоперационного дуоденостаза в патогенезе раннего ОП после клиновидной резекции ДПК.

Экспериментально показано, что блокада подслизистого сплетения дуоденальным введением лидокаина эффективно блокирует развитие и передачу патологических дуоденальных регуляторных влияний на ПЖ, блокирует развитие панкреатической гиперсекреции и нарушений интрапанкреатической микроциркуляции, являющихся основными патогенетическими факторами развития ОП после операций на ДПК. В эксперименте показана высокая эффективность профилактики ОП после клиновидной резекции ДПК при помощи блокады подслизистого сплетения ДНК интрадуоденальным введением лидокаина.

Обработка дуоденальной слизистой мазью, содержащей гидрокортизон и индометацин выражено снижает повышение продукции дуоденальных пептидных стимуляторов панкреатической секреции и секреторной активности ПЖ после клиновидной резекции ДПК. Местное применение противовоспалительных препаратов эффективно в профилактике развития ОП после прямых операций на ДПК.

Дуоденальное введение октреотида подавляет секреторную активность ПЖ в послеоперационном периоде клиновидной резекции ДПК, не снижая плазменный уровень эндогенного ССТ, а также существенно снижает частоту развития ОП после операций на ДПК.

Предложено включение в комплекс мероприятий, направленных на профилактику ОП после РДП дуоденального введения раствора лидокаина и обработки дуоденальной слизистой гидрокортизоновой мазью.