Синтез и изучение свойств новых производных пирроло[1, 2-?]пиразинов, пирроло[1, 2-?][1, 4]диазепинов и их конденсированных систем

Одним из важнейших направлений современной химии является целенаправленный синтез органических соединений, на основе которых могут быть созданы новые лекарственные препараты.

Среди разных классов органических соединений азотистые гетероциклы представляют собой, пожалуй, наиболее благодатную группу с точки зрения поиска фармакологически активных соединений. В современной лекарственной химии это объясняется тем, что их структура может имитировать биологически активную конформацию эндогенных азотсодержащих биологически активных соединений, в первую очередь регуляторных пептидов1. В отделе химии НИИ фармакологии им. В. В. Закусова РАМН в течение многих лет осуществляется синтез новых конденсированных производных пиррола с потенциальной нейропсихотропной активностью. Так, ранее среди некоторых производных 1,2-дигидрои 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразинов 1.1 (схема 1.1) были выявлены соединения, обладающие анксиолитической, антиамнестической и нейролептической активностью2″ 4. Настоящая диссертационная работа посвящена развитию указанной стратегии путем синтеза и исследования как новых производных известных бии трициклических пиррольных соединений, так и ранее неописанных пирролсо держащих гетероциклических систем. Первой задачей исследования явился синтез новых производных пирроло[1,2-а]пиразина 1.2 и пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепина 1.3. Помимо того, что эти соединения являются аналогами ранее полученных биологически активных бициклов 1.1, они также представляют интерес вследствие того, что их можно рассматривать, как пептидомиметики циклопролилглицина 1.4, который является эндогенным регулятором памяти и состояния тревоги5'6.

Схема 1.1.

Р =Н, СН2НА1к2 Н2 = Н, Ас, Вх 1.1.

1.2.

1.3.

Циклопролилглицин.

Х = 0, 2Н.

1.4.

Второй задачей работы явился синтез новых производных пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина 1.5 (схема 1.2). Эти соединения интересны тем, что они структурно родственны с широко применяемыми в медицине транквилизаторами бензодиазепинами7, такими, как, например, мидазолам 1.6. Кроме того, Л^-арилалкильные производные структур 1.5 являются аналогами ряда ингибиторов фермента фосфодиэстеразы-10. А ингибирование этого фермента используется в настоящее время для скрининга соединений с потенциальной нейропсихотропной активностью8.

Схема 1.2 К.

N Л Г 3 Ч-Г ул.

Ь Х = 0, 2Н.

1.5.

Третья часть работы посвящена синтезу и исследованию неизвестных ранее гетероциклических систем 1.7 (схема 1.3), содержащих в своем составе пирроло[1,2-я]пиразиновый фрагмент, сконденсированный с дополнительными азотсодержащими циклами. Эти соединения интересны как для изучения их фармакологического действия, так как являются структурными аналогами бициклических рацетамов (например, димирацетама 1.8), обладающих ноотропной активностью9, и ряда других соединений с нейротропной активностью (например, 1.910), так и для исследования особенностей их химического поведения, обусловленных наличием в этих соединениях атома углерода, одновременно связанного с аминным и амидным атомами азота. Превращения структур 1.7 могут использоваться для получения других пирролсодержащих гетероциклов, интересных для фармакологического изучения.

Схема 1.3.

Димирацетам 1.8 Т.

Ч-ХЛ-Т2'" .

К =А1к, Аг Я2 = Н, А1к, А1кСО 1.9.

Таким образом, на основе перечисленных выше гетероциклов могут быть созданы лекарственные средства для лечения таких социально важных заболеваний как депрессия, патологическая тревога, нарушение когнитивных функций, количество которых растет вследствие увеличения продолжительности жизни и её темпа. В связи с этим синтез и исследования соединений этого ряда являются актуальными.

В соответствии с вышеизложенным, конкретными целями настоящей работы стали:

• разработка новых методов синтеза 1,2-дизамещенных пирролов, содержащих реакционноспособные функциональные группы, удобных для создания на их основе целевых пирролсодержащих гетероциклов.

• разработка общего метода синтеза производных пирроло[1,2-а]пиразина 1.2, пирроло[ 1,2-а][ 1,4]диазепина 1.3 и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепина 1.5- получение ряда новых производных этих гетероциклов.

• синтез новых пирролсодержащих гетероциклических систем 1.7, исследование их превращений и создание на их основе других неизвестных ранее бии трициклических структур.

• выявление фармакологического потенциала представителей синтезированных соединений.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

В настоящем обзоре рассмотрены представленные в литературе подходы к формированию пирроло[1,2-а]пиразинов (А), пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов (В) и пирроло[1,2-а][1,4]бензодиазепинов © с различной степенью насыщенности пиразинового и диазепинового циклов. Перечисленные гетероциклические системы наиболее сходны по своей структуре с соединениями, синтез и исследования которых осуществлялись нами в настоящей работе. При этом следует отметить, что рассмотрение получения различных конденсированных производных указанных структур не входит в настоящий обзор.

При представлении литературных данных по методам синтеза каждого класса гетероциклов нами соблюдались следующие принципы:

1. Сначала рассматриваются методы получения новых производных гетероциклов на основе структур с тем же гетроциклическим остовом (при наличии данных методов).

2. Далее обсуждаются методы синтеза гетероциклических систем на базе линейных или моноциклических предшественников. При этом при классификации этих методов принимались во внимание ключевые стадии получения целевых структур, которыми, как правило, являлись реакции циклизации.

3. В завершение представляются способы образования целевых гетероциклов путем перегруппировок или трансформаций других бициклических гетероциклических систем.

5. ВЫВОДЫ.

1. Разработан общий метод синтеза производных дии тетрагидропирроло [ 1,2-а]пиразинов, тетрагидропирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазепинов и дигидропирроло[ 1,2-а] [ 1,4]бензодиазепинов на базе (2-формил-1//-пиррол-1 -ил)карбоновых кислот или их эфиров и аминов.

2. Предложен и разработан новый удобный метод получения (2-формил-1Я-пиррол-1-ил)карбоновых кислот и их эфиров с использованием 2,5-диметокси-2-диметоксиметилтетрагидрофурана и аминокислот.

3. Предложен метод синтеза 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-я]пиразинов и 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов на базе 2,5-диметокси-2-диметоксиметилтетрагидрофурана и //-замещенных диаминов.

4. Синтезирован ряд неизвестных ранее пирролсодержащих гетероциклических систем, относящихся к группе пирроло [2,1 -с] -1,3-диазациклоалкано[ 1,2-а]-пиразин-3 (4Н)-онов.

5. Обнаружено и изучено явление кольчато-цепной таутомерии у /"/-незамещенных пирроло[2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано[1,2-а]-пиразин-3(4#)-онов.

6. Изучены реакции восстановления пирроло [2,1 -с]-1,3-диазациклоалкано [ 1,2-а]-пиразин-3(4//)-онов, в результате чего получен ряд новых производных пирроло-[1,2-я]пиразина и его конденсированных систем.

7. Обнаружен и изучен процесс восстановительной циклизации в условиях реакции восстановления //-аминоалкилзамещенных 1,2-дигидропирроло[1,2-а]пиразин-3 (4Я)-онов алюмогидридом лития.

8. Показан фармакологический потенциал синтезированных групп соединений. У производных пирроло [1,2-я]пиразинов выявлена анксиолитическая активность, у представителей пирроло [1,2-а][ 1,4] диазепинов найдена антидепрессивная активность, у производных пирроло[ 1,2-а] [ 1,4] бензодиазепинов обнаружено ингибирующее действие по отношению к ферменту фосфодиэстеразе-10, у 1,2,3,10Ь-тетрагидроимидазо[ 1,2-а]пирроло[2,1 -с]пиразин-5(6//)-она выявлена ноотропная активность.