Клиническое значение выявления гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом и анемией

Вопросы профилактики гестоза многие годы сохраняют свою актуальность в связи с тяжестью осложнений, возникающих при гестозе и часто неблагоприятном прогнозе для матери и плода в случае его прогрессирования (Савельева Г. М., Сичинава Л. Г., 2005 г., Серов В. Н., 2006 г.). За последние десять лет специалистами в области молекулярной медицины, генетиками было показано, что в большинстве случаев гестоз имеет конкретную генетическую основу в виде генетических нарушений в том или ином звене гемостаза.

Так, благодаря успехам последних лет в области фундаментальных наук, таких как молекулярная генетика, молекулярная медицина и биология, а также широкому внедрению достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии в акушерстве стало возможным оценить этиологию и патогенез такого акушерского осложнения, как гестоз с принципиально новых позиций. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских, не говоря о тромбоэмболических осложнениях. Одной из форм генетической тромбофилии является генетически обусловленная гипергомоцистеинемия (Баркаган З.С., 2002 г.- Серов В. Н., 2004 г.- Макацария А. Д., 2002 г., 2005 г.- Савельева Г. М., 2000 г., Nelen W.L.D.M., 2000; Kumar K.S., 2003). Установлена высокая частота (по данным ряда авторов до 50%) генетической гипергомоцистеинемии у больных с гестозами.

Однако генетические нарушения, приводящие к развитию тромбозов, а также различных форм акушерской патологии могут затрагивать не только звенья гемостаза, но и другие обменные процессы. Так, к примеру, гомоцистеин, продукт обмена незаменимой аминокислоты метионина, не является участником процессов свертывания, однако нарушения его элиминации, могут заметно влиять на состояние свертывающей системы, причем как сосудистого, так и плазменного ее звеньев, а также фибринолитической системы. В настоящее время известно достаточно большое количество мутаций, приводящих к повышению концентрации гомоцистеина в плазме крови — гипергомоцистеинемии, основными из них являются мутации ферментов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т), цистатионин-(3-синтазы (CBS) и метионин синтезы (MS). Однако помимо наследственных причин развития гипергомоцистеинемии огромный вклад имеет и влияние внешних факторов.

Обмен гомоцистеина тесно связан с обменом фолатов, следствием чего у пациенток с гипергомоцистеинемией нередко имеет место анемия. Последнее имеет огромное значение, ввиду высокой частоты анемии у больных с гестозами и малой эффективностью широко распространенной терапии анемии у беременных, направленной на купирование дефицита железа в организме.

Целью научного поиска явилось разработка принципов профилактики таких осложнений беременности как гестоз и анемия, исходящих из их патогенетической обоснованности, что подчеркивает актуальность проведенного исследования.

Целью нашего исследования явилось совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с генетической формой гипергомоцистеинемии.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту генетически обусловленной гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом.

2. Изучить частоту и характер анемии у беременных с гестозом и генетически обусловленной (гетерои гомозиготные формы) дефицита фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

3. Изучить корреляцию между степенью выраженности анемии и гипергомоцистеинемии у беременных с гестозом.

4. Изучить возможности профилактики гипергомоцистеинемии и анемии у пациенток с гетерои гомозиготной формой мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ).

5. Патогенетически обосновать принципы профилактики гестозов и анемии у беременных с гипергомоцистеинемией.

Научная новизна работы:

Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли приобретенной и генетической форм гипергомоцистеинемии в патогенезе таких осложнений беременности как гестоз и анемия.

Изучена частота анемии у беременных с гестозом и гипергомоцистеинемией, корреляция степени выраженности анемии и тромбофилии.

Впервые сформулированы основные методологические принципы ранней профилактики развития указанных акушерских осложнений беременности у пациенток с гипергомоцистеинемией. Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска развития гестоза при наличии гипергомоцистеинемии.

Выявлены управляемые факторы риска, влияющие на характер и распространенность гипергомоцистеинемии и сопутствующих ей осложнений в течение беременности.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило взглянуть на механизмы развития гестоза и некоторых форм анемии у беременных с точки зрения патогенетической роли гипергомоцистеинемии.

Разработан алгоритм обследования беременных с гестозом в анамнезе и анемией с учетом патогенетической роли генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии.

Патогенетически обоснована ранняя профилактика возможных акушерских осложнений, направленная на коррекцию диеты, применение фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и низкомолекулярного гепарина в группах риска. Все это позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гипергомоцистеинемия и гомозиготная форма мутации МТЫБК С677Т являются доминирующей формой тромбофилии у пациенток с гестозами. Клинические проявления гипергомоцистеинемии значительно потенцируется в случае ее сочетания с циркуляцией АФА и другими формами генетических тромбофилии.

2. Анемия у пациенток с мутацией МТЫБЯ С677Т может быть обусловлена дефицитом фолатов и маскироваться снижением железа в организме.

3. Наиболее эффективная профилактика развития основных форм гестоза и другой акушерской патологии у пациенток с гипергомоцистеинемией, в том числе и в составе мультигенных форм тромбофилии возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле) и использования больших доз фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и препаратов трехвалентного железа Ре3+. При повышении концентрации маркеров тромбофилии показана одновременная противотромботическая профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.

Апробация диссертационного материала.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета.

Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 6 июня 2006 г. (Протокол № 11).

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы, Медицинского Женского Центра г. Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова.

Публикации:

По представленной работе опубликованы 4 научные работы. Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 124 страницах машинописного текста, иллюстрирована рисунками и таблицами. Библиографический указатель включает 185 источников литературы, из которых 48 — отечественных и 137 — иностранных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. Гипергомоцистеинемия как генетическая, так и приобретенная играет важную патогенетическую роль в развитии гестоза и анемии у беременных.

2. Генетическая предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии (мутация МТЫБЯ С677Т) выявлена у 68,6% беременных с гестозом (гетерозиготная форма — у 40,0%, гомозиготная -28,6%). У 64,3% пациенток с гестозом мутация МТШТ1 С677Т сочеталась с другими формами тромбофилии: генетической (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (РА1−1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и др.) — у 54,3%, приобретенной (АФС) — у 11,4%, что является фактором, потенцирующим риск развития гестоза.

3. Гипергомоцистеинемия выявлена у 40,0% беременных с гестозом и 38,8% с гестозом в анамнезе. У 100% пациенток гипергомоцистеинемия сочеталась с анемией.

4. Анемия была выявлена у 45,7% беременных с гестозом и 48,2% пациенток с гестозом в анамнезе, при этом дефицит фолатов имел место у 87,5% и 80,5%, дефицит железа —у 68,7% и 73,1% соответственно.

5. Своевременная диагностика и патогенетически обоснованная терапия, включающая фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в сутки, витамины группы В, антиоксиданты, а также полиненасыщенные жирные кислоты у пациентов с гипергомоцистеинемией позволяет снизить концентрацию гомоцистеина до нормальных значений и существенно снизить риск возникновения гестоза и тяжесть его проявления.

6. Учитывая высокую частоту сочетания дефицита фолатов и железа у пациенток с генетической гипергомоцистеинемией, является патогенетически обоснованным применение препаратов трехвалентного железа Бе3+ («Ферлатум») наряду с фолиевой кислотой, начиная с периода подготовки к беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В процессе обследования пациенток с гестозом в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль гипергомоцистеинемии, других форм приобретенной и генетической тромбофилии, а также мультигенной тромбофилии в развитии осложнений беременности.

2. Пациенток с отягощенными личным и/или семейным акушерским и/или тромботическим анамнезами следует обследовать на предмет наличия гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.

3. В случае выявления генетической формы гипергомоцистеинемии (мутации гена фермента MTHFR C677T) показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови. Определение концентрации гомоцистеина также необходимо при наличии у пациентки ряда соматических заболеваний и других факторов, являющихся причиной развития приобретенной формы гипергомоцистеинемии.

4. Пациенткам с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским анамнезом показана терапия, включающая витамины группы В (В6 и В12), фолиевую кислоту (не менее 4 мг в сутки), антиоксиданты (витамин Е или др.) и полиненасыщенные жирные кислоты. Основными принципами профилактики развития акушерских осложнений у пациенток с гипергомоцистеинемией является ее начало еще в фертильном цикле.

5. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (TAT и Д-димера) показано назначение противотромботической профилактики, с использованием низкомолекулярных гепаринов (например, фраксипарин в дозе 2850 анти-Ха Ед 1 раз в сутки в зависимости от концентрации TAT и Д-димера). еще в фертильном цикле. Терапия низкомолекулярными гепаринами должна проводиться пациенткам с тромбофилией на протяжении всей беременности. Препараты необходимо отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с > дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

6. У пациенток с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и/или тромботическим анамнезом терапия должна проводиться как на фоне планирования беременности, так и в течение всей беременности, а также в послеродовом/послеоперационном периоде. Критериями эффективности длительной комплексной терапии являются клиническая картина и лабораторные данные (снижение концентрации гомоцистеина до нормальный для каждого срока беременности значений, снижение уровня маркеров тромбофилии, нормализация функции тромбоцитов).

7. Учитывая причины развития приобретенной гипергомоцистеинемии и возможность сочетания генетически детерминированной гипергомоцистеинемии с приобретенной формой следует, подчеркнуть важность рекомендаций по изменению образа жизни и характера питания.