Влияние мексикора на эффективность гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и \Nb-адреноблокаторами у больных артериальной гипертонией

Распространенность гипертонической болезни в популяции, нестабильность терапевтического эффекта при использовании широкого спектра гипотензивных препаратов, а также значительное количество осложнений обусловливают необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов заболевания и методов воздействия на них.

В настоящее время признается, что несомненную роль в поддержании нормального сосудистого тонуса играет эндотелийзависимый релаксирующий фактор — оксид азота N0 [21, 109, 120]. Предполагается, что его недостаточная продукция имеет немаловажное значение в формировании артериальной гипертонии [20]. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, сопровождающейся уменьшением выработки вазодилатирующих факторов, и повышением системного артериального давления, которое сопровождается уменьшением реакции сосудов на введение ацетилхолина и стимуляцией процессов ремоделирования артериальной стенки [46, 141, 93, 52]. Кроме конечных результатов дефицита N0 у больных артериальной гипертонией отмечается сниженное содержание продуктов его метаболизма в крови и моче [38, 71]. Это связано прежде всего с повышенным окислением оксида азота свободными радикалами, образование которых значительно увеличивается у лиц с гипертонической болезнью, что способствует сокращению устойчивости молекулы N0 и ослаблению его эффектов [46, 45, 91, 143]. С другой стороны, интенсификация процессов перекисного окисления липидов приводит к образованию большого количества окисленного оксида азота — пероксинитрита, который в свою очередь является достаточно мощным окислителем и усиливает процессы ремоделирования сосудов и апоптоз клеток [84, 108, 94, 66, 139, 76]. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии обусловлена как непосредственным повреждающим воздействием свободных радикалов на структурную целостность клеток эндотелия, уменьшением экспрессии N0-синтетазы, ускорением деградации эндотелиального N0 до неактивных форм, модификации N0-, адрено-, барорецепторов, снижающей их чувствительность, так и существенными трофическими расстройствами клеток эндотелия, сопровождающимися дефицитом энергообразования [49]. Поэтому применение средств, обладающих наряду с антиоксидантными свойствами способностью к энергетической цитопротекции представляется актуальным и перспективным.

В этой связи реальный клинический интерес представляет новый отечественный цитопротектор, обладающий антиоксидантными свойствами, — мексикор. Его эффективность была доказана как в эксперименте, так и в клинических условиях у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [10, 51]. В последнее время начато успешное использование препарата и в кардиологии у лиц с острым коронарным синдромом [8, 5]. Предварительное клиническое исследование мексикора в комплексной терапии больных с гипертоническими кризами приводило к ускорению стабилизации артериального давления, уменьшению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [10]. Однако использование этого препарата в терапии больных артериальной гипертонией без гипертонических кризов все еще не имеет достаточно прочного научного обоснования. В связи с выше изложенным была сформулирована Цель работы. Изучить клиническую эффективность парентеральной формы цитопротектора мексикора у больных артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторами. Задачи исследования.

1. Выявить влияние сочетанной терапии мексикором и традиционными гипотензивными препаратами на содержание.

2. продуктов перекисного окисления липидов в крови больных артериальной гипертонией.

3. Определить характер воздействия цитопротектора мексикора на уровень оксида азота в крови больных артериальной гипертонией на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и [З-адреноблокаторами.

4. Оценить характер влияния сочетанной терапии мексикором и гипотензивными препаратами на суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией.

5. Установить степень воздействия мексикора на функциональное состояние клубочкового аппарата почек по уровню микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией.

6. Изучить влияние сочетанной терапии мексикором и традиционными гипотензивными препаратами на показатели центральной гемодинамики у больных артериальной гипертонией.

7. Обосновать применение цитопротектора мексикора у больных. артериальной гипертонией по результатам «острой пробы».

Научная новизна В клинических условиях впервые показана способность мексикора корригировать систему перекисного окисления липидов крови у больных артериальной гипертонией без клиники гипертонического криза. Установлено, что при коротком (5-суточном) курсе парентерального введения препарата эффективно уменьшается содержание первичных и вторичных продуктов свободнорадикального окисления липидов крови.

Показано, что при сочетанной терапии мексикором и гипотензивными препаратами (ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и селективными Р-адреноблокаторами) увеличивается содержание в сыворотке крови эндотелийзависимого релаксирующего фактора оксида азота N0.

Выявлено, что применение препарата мексикор в инъекционной форме в сочетании с гипотензивной терапией эналаприлом или атенололом больных артериальной гипертонией, имеющих «non-dipper» тип суточной кривой, приводит к нормализации суточного профиля артериального давления.

В работе впервые изучено влияние цитопротектора мексикора на функциональное состояние почек, оцениваемое по уровню микроальбуминурии.

Установлено, что препарат мексикор при его парентеральном введении, оказывает влияние на некоторые параметры центральной гемодинамики, а именно способствует увеличению ударного объема левого желудочка и уменьшению удельного периферического сопротивления.

Практическая значимость работы Полученные в результате «острой пробы» данные позволяют обосновать целесообразность применения препаратов, обладающих антиоксидантной и цитопротекторной активностью, в частности мексикора, у больных артериальной гипертонией в сочетании с традиционными гипотензивными средствами с учетом их влияния на параметры перекисного окисления липидов, систему синтеза N0, что проявляется уменьшением периферического сопротивления сосудов и клинически — нормализацией суточного профиля артериального давления.

Больным артериальной гипертонией без клиники гипертонического криза, имеющим недостаточную степень ночного снижения артериального давления, рекомендуется назначать новый отечественный цитопротектор с антиоксидантными свойствами — препарат мексикор. Его применение приводит к существенному снижению уровня липопероксидов крови, стабилизации молекулы N0, что в итоге способствует достаточно быстрой коррекции суточного ритма артериального давления. Отмена препарата не сопровождается ухудшением гемодинамики и самочувствия больных в последующие 5−7 суток.

Для быстрого достижения желаемого эффекта мексикор целесообразно назначать в дозе 400 мг 2 раза в сутки в/м в течении 5 дней. Для закрепления полученного результата возможен прием препарата в таблетированной форме.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение мексикора в парентеральной форме у больных артериальной гипертонией приводит к снижению первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов в крови.

2. Сочетанная терапия цитопротектором мексикором и гипотензивными средствами способствует увеличению содержания в сыворотке крови эндотелиального релаксирующего фактора — оксида азота (N0).

3. Включение мексикора в схему лечения больных артериальной гипертонией с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления, по данным суточного мониторирования, способствует нормализации суточного профиля артериального давления без развернутого гипотензивного эффекта.

4. Лечение парентеральной формой мексикора больных артериальной гипертонией улучшает параметры центральной и системной гемодинамики, вызывая уменьшение периферического сосудистого сопротивления и увеличение ударного объема сердца.

Апробация и внедрение результатов работы.

Основные данные, полученные в ходе исследования, были представлены на 68-й и 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2002, 2004 гг.), Российской научно-практической конференции «Реабилитация в геронтологии и гериатрии. Геронтология и гериатрия в семейной медицине» (Курск, 2003 г.), 68-й и 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2003, 2004 гг.), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005 г.). Результаты работы используются в практической деятельности терапевтического и кардиологического отделений Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи». По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

ВЫВОДЫ.

1. Парентеральное применение цитопротектора мексикора (800 мг/сут) в течении 5 дней на фоне гипотензивной терапии эналаприлом или атенололом приводит к снижению содержания в сыворотке крови больных артериальной гипертонией первичных и вторичных продуктов перекисного окисления липидов. При этом у больных, получавших атенолол, содержание липоперекисей сократилось в большей степени (35%), чем при лечении эналаприлом (22%).

2. Включение в терапию больных артериальной гипертонией мексикора способствует увеличению содержания в крови продуктов деградации оксида азота на 54% в группе лиц, получавших эналаприл, и на — 58% в выборке пациентов, лечившихся атенололом.

3. Использование мексикора в инъекционной форме у больных артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии иАПФ или {3-адреноблокаторами способствует нормализации суточного профиля артериального давления (увеличению степени ночного снижения артериального давления, снижению ночного диастолического давления, уменьшению его показателей «нагрузки давлением» — индекса времени, индекса площади гипертензии).

4. Мексикор при 5-ти суточном в/м введении не приводит к достоверному изменению уровня микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией.

5. Мексикор при парентеральном введении в течении 5 суток на фоне терапии иАПФ или (3-адреноблокаторами изменяет показатели гемодинамики у больных артериальной гипертонией: увеличивает ударный объем левого желудочка на 15% и 13%- уменьшает удельное периферическое сопротивление на 20% и.

15% соответственно для лечившихся эналаприл ом или атенололом.

6. Эффективность лечения цитопротектором мексикором больных артериальной гипертонией не зависит от характера сопутствующей гипотензивной терапии (эналаприл или атенолол).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Цитопротектор мексикор следует применять у больных артериальной гипертонией, имеющих нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия, а также «поп-dipper» тип суточного профиля артериального давления, несмотря на проводимую терапию.

2. Мексикор целесообразно назначать в дозе 400 мг 2 раза в сутки в/м в течении 5 дней, что позволяет уменьшить интенсивность процессов перекисного окисления липидов крови, увеличить содержание NO в крови и нормализовать суточный профиль артериального давления. Для закрепления достигнутого эффекта рекомендуется дальнейший прием препарата в пероральной форме.

3. Терапию мексикором следует назначать больным артериальной гипертонией независимо от вида принимаемого гипотензивного препарата (эналаприл или атенолол).