Сравнительный анализ эффективности средств фармакотерапии алкогольного абстинентного синдрома

Актуальность проблемы.

Широкая распространенность злоупотребления психоактивными веществами является серьезной медико-социальной проблемой современности (Кошкина Е.А. и др., 2002; Azrin N.H. et al., 1996; Weiss S., 2002). Из обширного перечня нейротропных средств с аддиктивным потенциалом наибольшего внимания заслуживает этиловый алкоголь, пристрастие к которому лежит в основе алкоголизма (Ерышев О.Д. и др., 2002; Caron А., 1986). Распространенность алкоголизма превышает по частоте другие формы фармакологических аддикций (Кошкина Е.А. и др., 2000; Кошкина Е. А., Киржанова В. В., 2002; Bosio P. et al., 1997).

Злоупотребление алкогольными напитками с последующим развитием зависимости от этанола формируется на базе изначальных тревожно-депрессивных расстройств (Савченков В.А., Сиволап Ю. П., 2002; Koob C.F., 1999). В литературе представлены многочисленные свидетельства коморбидности алкоголизма с тревогой и депрессией (Смулевич А.Б., 2001; Kosten T.R. et al., 1998). Эта взаимосвязь обусловлена достаточно выраженным тимоаналептическим и анксиоседативным действием этилового спирта, регулярное употребление которого можно рассматривать как бытовую стратегию коррекции тревожно-депрессивных расстройств (Ковалёв A.A., 2002; Макаров В. В., 2002; Koob C.F. et al., 1998).

Длительный анамнез злоупотребления спиртными напитками вызывает дефицитарность ГАМК-ергических систем при одновременном нарастании глутаматергических возбуждающих влияний в ЦНС (Шабанов П.Д., 2002; Watkins J. С., Olverman H. J., 1987; Tsai G., Coyle J.T., 1998). Параллельно отмечаются грубые расстройства серотонинергической, норадренергической, дофаминергической и опиоидергической нейротрансмиссии (Шабанов П.Д., 1999; Иванец H.H. и др., 2002; Wang T. et al, 1994; Hall F.S. et al., 2001).

Весьма выраженные цереброповреждающие последствия алкогольной аддикции формируются по механизму «эксайтотоксичности» на уровне диэнцефальных отделов мозга (Сёмке В.Я. и др., 2002; Rosetti Z.L., Carboni S., 1995; Freund G., Anderson K.J., 1996). В результате, длительный алкогольный анамнез приводит не только к усугублению изначальных тревожно-депрессивных расстройств, но и к формированию высокой судорожной готовности (Гофман А.Г., 2003; Brailowsky S., Garcia О., 1999).

Внезапная отмена этилового спирта или снижение его привычной дозировки на таком фоне приводит к развитию алкогольной абстиненции, наиболее часто проявляющейся алкогольным абстинентным синдромом (ААС) (Сиволап Ю.П., 2002; Cascales М. et al., 1979). ААС относится к числу состояний, требующих неотложной медицинской помощи (Эпштейн О.И., 1999; Haslingen В. et al., 2001). Следует подчеркнуть, что при тяжелом течении алкогольной абстиненции гибнет 5% больных (Минко А.И., Линский И.В.- 2003).

Арсенал фармакологических средств, применяемых для лечения ААС, чрезвычайно широк и разнороден (Гофман А.Г. и др., 1999; Иванец H.H. и др., 2003; Skinner Ph.D., 1985). К нему относятся снотворные средства, транквилизаторы, нейролептики, противосудорожные средства, адреноблокаторы, а-2 адреномиметики, антагонисты кальция, витамины и витаминоподобные соединения, а также сам этиловый алкоголь.

Фармакологические средства из перечисленных групп зачастую применяются в комбинации (Leonard В.Е., 1986), что затрудняет рациональный выбор наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов, которые можно применять для монотерапии ААС (Кожинова Т. А., 1998).

Следует отдельно подчеркнуть, что в единичных публикациях сообщается об эффективном безмедикаментозном (психотерапевтическом) купировании ААС (Гамбург А.Л. др., 1978, 1983; Лапин И. П., 2000; Аведисова A.C. и др., 2003; Sellers Е.М., Naranjo С.А., 1986).

Имеющиеся на настоящее время данные литературы не позволяют говорить о преимуществах и недостатках этого подхода в сравнении с различными видами фармакологического лечения алкогольного абстинентного синдрома.

Таким образом, рациональный выбор эффективных и безопасных подходов к монотерапии ААС является актуальной проблемой наркологического раздела клинической фармакологии (Naranjo С.А., 1985). Цели и задачи исследования.

Исходя из вышеизложенного, в работе была поставлена цель сравнительного изучения эффективности монотерапии ААС психотропными средствами из фармакологических групп, наиболее часто применяемых для лечения алкогольной абстиненции. Для достижения цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить влияние нейтрального плацебо «с суггестивной надбавкой» на длительность течения клинических проявлений ААС, а также на динамику психометрических показателей тревожно-депрессивных расстройств и выраженность ферментемии в процессе купирования ААС.

2. Изучить влияние фармакологических средств — лигандов бензодиазепиновых рецепторов (сибазона, рибоксина и никотинамида) на длительность течения клинических проявлений ААС, а также на динамику психометрических показателей тревожно-депрессивных расстройств и выраженность ферментемии в процессе купирования ААС.

3. Изучить влияние фармакологических средств — лигандов рецепторов ГАМК (Б)-подтипа (фенибута и баклофена) на длительность течения клинических проявлений ААС, а также на динамику психометрических показателей тревожно-депрессивных расстройств и выраженность ферментемии в процессе купирования ААС.

4. Изучить влияние фармакологических средств — антиконвульсантов (финлепсина и конвулекса) на длительность течения клинических проявлений ААС, а также на динамику психометрических показателей тревожно-депрессивных расстройств и выраженность ферментемии в процессе купирования ААС. 5. Провести сопоставительный анализ клинической эффективности изученных подходов к лечению ААС. Научная новизна.

Впервые показано, что суггестивная плацебо-терапия приводит к достоверному снижению сроков купирования всего симптомокомплекса ААС в целом. Впервые продемонстрировано, что применение плацебо «с суггестивной надбавкой» при ААС, наряду с ускорением регресса бессонницы и ситуационной тревоги, достоверно увеличивает темп редукции ферментемии у больных с алкогольной абстиненцией.

Впервые установлено анксиолитическое действие рибоксина в условиях ААС. Впервые показано значимое ускорение купирования рибоксином отдельных симптомов ААС (тремора, влечения к алкоголю, тахикардии и гиперемии склер).

Впервые установлено, что наиболее эффективным ААС-купирующим агонистом рецепторов ГАМК (Б)-подтипа является баклофен, который значимо сокращает сроки купирования клинических проявлений ААС и вызывает ускоренную редукцию тревожно-депрессивных расстройств при алкогольной абстиненции по сравнению с суггестивной плацебо-терапией, лигандами бензодиазепиновых рецепторов (сибазоном, рибоксином и никотинамидом) и другим лигандом рецепторов ГАМК (Б)-подтипафенибутом.

Впервые установлено, что применение противосудорожных средств (финлепсина и конвулекса) более эффективно купирует клинические проявления ААС, чем суггестивная плацебо-терапия и сибазон. Практическая значимость работы.

Полученные в диссертационном исследовании результаты позволяют рассматривать баклофен, финлепсин и конвулекс как препараты выбора для монотерапии ААС.

Суггестивная плацебо-терапия может рассматриваться в качестве самостоятельной эффективной и безопасной стратегии лечения ААС.

Полученные данные о гепатопротекторной и анксиолитической активности рибоксина при ААС позволяют рекомендовать этот препарат как компонент комплексной терапии алкогольной абстиненции. Положения, выносимые на защиту.

1. Суггестивная плацебо-терапия вызывает купирование клинических проявлений ААС в связи с ускоренным регрессом агрипнии и тревоги. ААС-купирующее действие суггестивной плацебо-терапии не уступает ААС-купирующему действию лигандов бензодиазепиновых рецепторов и фенибута.

2. Рибоксин обладает анксиолитическим действием у больных с ААС, увеличивает скорость снижения активности ACT в сравнении с сибазоном, но не имеет преимуществ по срокам купирования ААС в сравнении с суггестивной плацебо-терапией, лигандами бензодиазепиновых рецепторов и фенибутом.

3. Баклофен и конвулекс обладают более выраженным анксиолитическим действием в сравнении с суггестивной плацебо-терапией и лигандами бензодиазепиновых рецепторов, а также быстрее купируют проявления ААС.

4. Финлепсин обладает ААС-купирующей активностью, сопоставимой с действием баклофена и конвулекса, но превосходит их по антидепрессивному эффекту при алкогольной абстиненции.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы в материалах конференции «Актуальные проблемы пограничной психиатрии» (Москва — Челябинск, 1989), конференции «Актуальные вопросы клинической психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии» (Троицк, 1999), Первой Уральской Научно-Практической Конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования» (Челябинск, 1999), научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и практического здравоохранения, (Челябинск, 2003)».

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры фармакологиикафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии Государственного образовательного учреждения высшего профессиональнального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации» при участии врачей Челябинской областной наркологической больницы и Челябинской областной клинической специализированной психоневрологической больницы № 1. Внедрение в практику.

Результаты исследований используются при лечении больных с алкогольным абстинентным синдромом в Челябинской областной наркологической больнице, Магнитогорском городском наркологическом диспансере, Златоустовской психоневрологической больнице и Миасском психоневрологическом диспансере. Данные результаты включены в обучающие материалы кафедры фармакологии, а также кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии Государственного образовательного учреждения высшего профессиональнального образования «Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" — кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и медицинской психологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессиональнального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации». Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Выводы.

1. Применение плацебо с «суггестивной надбавкой» при алкогольной абстиненции приводило к снижению сроков купирования клинических проявлений ААС, увеличению темпа редукции ферментемии, а такжеускоренному регрессу бессонницы и ситуационной тревоги. Это позволяет рассматривать суггестивную плацебо-терапию в качестве самостоятельной стратегии лечения ААС.

2. Использование бензодиазепинового анксиолитика — сибазона не вызывало достоверного сокращения сроков купирования ААС, не ускоряло редукцию тревожно-депрессивных расстройств и сопровождалось менее выраженным уменьшением активности ACT в сравнении с суггестивной плацебо-терапией ААС. При этом сибазон достоверно сокращал сроки купирования влечения к алкоголю.

3. Назначение гипотетических эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов (рибоксина и никотинамида) не вызывало достоверного сокращения длительности ААС в сравнении с суггестивной плацебо-терапией. Однако, рибоксин обладал анксиолитическим действием, значимо сокращал сроки купирования тремора, влечения к алкоголю, гиперемии склер и тахикардии, а в сравнении с сибазоном — увеличивал скорость снижения активности ACT. Никотинамид увеличивал сроки купирования гиперрефлексии и препятствовал снижению сывороточной активности ACT в сравнении с суггестивной плацебо-терапией.

4. Фенибут не имел преимуществ в ААС-купирующей активности над агонистами бензодиазепиновых рецепторов и суггестивной плацебо-терапией. Другой агонист рецепторов ГАМК (Б)-подтипа — баклофен существенно сокращал сроки купирования ААС и способствовал ускорению редукции тревожных расстройств при алкогольной абстиненции по сравнению с суггестивной плацебо-терапией, лигандами бензодиазепиновых рецепторов и фенибутом.

5. Применение противосудорожных средств (финлепсина и конвулекса) приводило к достоверному сокращению сроков купирования ААС в сравнении с суггестивной плацебо-терапией, сибазоном и никотинамидом, но не отличалось по ААС-купирующей активности от баклофена. Высокая терапевтическая активность финлепсина при ААС обусловлена антидепрессивным эффектом этого препарата, а конвулекса — его анксиолитическим действием.

Практические рекомендации.

1. Суггестивная плацебо-терапия может рассматриваться как эффективная и безопасная стратегия лечения ААС, во многом связанная с ускоренным купированием агрипнии и тревоги.

2. Гепатопротекторная и анксиолитическая активность рибоксина при ААС позволяет рекомендовать это средство как компонент комплексной терапии алкогольной абстиненции.

3. Баклофен, финлепсин и конвулекс следует рассматривать как препараты выбора для монотерапии ААС.