Экстракорпоральная фармакотерапия и малоинвазивные технологии в комплексном лечении панкреонекроза

4.4. Накопление меченого антибиотика в поджелудочной железе при использовании экстракорпоральной фармакотерапии.89.

4.5. Сравнение традиционного внутривенного способа введения антибиотиков и метода направленного транспорта.91.

ГЛАВА V. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕННЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ МЕТОДОМ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА АНТИБИОТИКОВ В КОМПЛЕКСЕ С МАЛОИНВАЗИВНЫМИ МЕТОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ ПАНКРЕОНЕКРОЗА. .94.

5.1. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику изменения тяжести состояния больных панкреонекрозом по интегральной шкале APACHE II.94.

5.2. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику температуры тела у больных панкреонекрозом.96.

5.3. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику лейкоцитов периферической крови у больных панкреонекрозом.98.

5.4. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику лейкоцитарного индекса интоксикации у больных панкреонекрозом.99.

5.5. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику общего билирубина крови у больных панкреонекрозом.101.

5.6. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику а-амилазы сыворотки крови у больных панкреонекрозом.103.

5.7. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику уровня циркулирующих иммунных комплексов.104.

5.8. Влияние экстракорпоральной фармакотерапии методом НТА на динамику уровня СРБ у больных панкреонекрозом.106.

5.9. Обсуждение полученных результатов.108.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.111.

ВЫВОДЫ.123.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.124.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

125.

Перечень сокращений, используемых в диссертации АТФ — аденозинтрифосфорная кислота БДС — большой дуоденальный сосочек В/а — внутриаортальнный В/в — внутривенный В/м — внутримышечный ЖКБ — желчно-каменная болезнь ЖКТ — желудочно-кишечный тракт КЩС — кислотно-щелочное состояние ЛИИ — лейкоцитарный индекс интоксикации МПК — минимальная подавляющая концентрация НТА — направленный транспорт антибиотиков НТ — направленный транспорт ОП — острый панкреатит ПЖ — поджелудочная железа ПФ — Плазмаферез РФП — радиофармпрепарат РХПГ — ретроградная холангиопанкреатография СВР — системная воспалительная реакция СРБ — С — реактивный белок УЗИ — ультразвуковое исследование ФД — форсированный диурез.

5-ФУ — 5-фторурацил ЦВД — центральное венозное давление ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЧД — частота дыхания ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКФ — экстракорпоральная фармакотерапия ЭФГДС — эзофагогастродуоденоскопия ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Проблема лечения острого панкреатита остается актуальной и продолжает привлекать к себе внимание хирургов. Несмотря на активное развитие панкреатологии, появление современных методов исследования поджелудочной железы, новой патогенетически обоснованной медикаментозной терапии, летальность от этого заболевания даже в ведущих специализированных клиниках достигает 13% и более (Вашетко Р.В. и соавт. 2000, Савельев B.C. и соавт. 2001, Урсов А. Д. и соавт. 2001, Филин В. И. и соавт. 2000). По данным ряда авторов, заболеваемость острым панкреатитом из года в год неуклонно растет, занимая третье место в структуре острых хирургических заболеваний после острого аппендицита и острого холецистита и составляет 5−10% от общего числа пациентов хирургического профиля (Винник Ю.С. 1997, Вискунов В. Г. 1995, Савельев B.C. и соавт. 1996, Филин В. И. 2000, Ranson J. H et al. 1985).

В 20−30% случаев течение острого панкреатита, осложняется развитием панкреонекроза (Нестеренко Ю.А. 1994, Савельев B.C. 1993, Кубышкин В. А. 1986, Banks Р.А. 1991, Bittner R. et al. 1987). У 40−70% больных происходит инфицирование очагов деструкции (Бурневич С.З., Гельфанд Б. Р. 2000). Именно эта категория пациентов представляет наиболее сложную в диагностическом, лечебном и экономическом аспектах группу. Результаты лечения данной категории больных остаются неудовлетворительными (Кубышкин В.А. 1986, Beger H.G. 1989). Причины этого кроются, в основном, в объеме очагов некроза поджелудочной железы, их инфицировании, а также в количестве выделившихся эндотоксинов (Лшценко А.И. 1994, Beger H.G. 1991, Bradley E. L 1993, Fedorak I.J. 1992, Lumsden A. 1990). В то же время в практике отсутствуют однозначные клинико-лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать асептический и инфекционный характер заболевания — с одной стороны, распространенную и ограниченную формы — с другой. Именно это, является основной причиной задержки хирургического вмешательства или, напротив, расширения показаний к оперативному лечению, что способствует развитию тяжелых осложнений (Топчиашвили З.А. и соавт. 1990, Пугаев А. В и соавт. 1996,. Савельев B.C. и соавт. 1981, Сажин В. П. и соавт. 1997, Шматов В. А. 1990, Beger H. G et al. 1986). Поздняя диагностика многочисленных осложнений, неадекватный выбор консервативной и хирургической тактики обусловливают высокую летальность (Видмайер У. и соавт. 1997, Иванов П. А. и соавт. 1998, Казанцев Г. Б. 1990, Нестеренко Ю. А. и соавт. 1995, Назаренко П. М. и соавт. 1997, Краснорогов В. Б. и соавт. 1998, Bosscha K. et al. 1998, Bradley E.L. 1987). При этом у 80% умерших больных имели место инфекционные осложнения. В связи с этим чрезвычайно важны точные методы оценки характера патоморфологических процессов в брюшной полости и тяжести экстраабдоминальных полиорганных нарушений (Савельев B.C. и соавт. 1988, Buchler М. 1991, Howard T.J. et al. 1995, Ranson J.H. 1990, Tran D. D et al 1992).

На современном этапе развития фармакотерапии невозможно предотвратить панкреонекроз, поэтому актуальными являются поиск новых подходов к лечению данной патологии и разработка методов борьбы с инфекцией, интоксикацией и коррекции нарушения гомеостаза (Шкроб С.О. и соавт. 1996, Шалимов A.JI. и соавт. 1994).

Профилактика и лечение гнойной инфекции продолжают оставаться одной из важнейших медицинских и экономических проблем, что связано с возросшей частотой, тяжестью гнойных осложнений, растущей антибиотикорезистентностыо микробной флоры, высокой стоимостью современных антибиотиков.

Ряд авторов считает, что диагноз панкреонекроз, является абсолютным показанием к раннему назначению антибактериальных химиопрепаратов. Это позволяет снизить частоту инфекционных осложнений и летальных исходов (Гельфанд Б.Р. и соавт. 2000, Pederzoli P. et al. 1993,.

Sainio V et al. 1995, Delcenserie R. et al. 1996, Bassi C. et al. 1998, Nordback I. et al. 2001, Sharma V. К et al. 2001).

Известно много способов антибиотпкотерапин при гнойно-воспалительных заболеваниях. Однако традиционные подходы к антибиотикотерапии, такие как внутримышечное и внутривенное введение препарата, при остром панкреатите недостаточно эффективны. В первую очередь это связано с низкой концентрацией вводимого препарата в очаге воспаления (Навашин С.М. 1988). Трудность достижения подавляющей концентрации обусловлена особенностями фармакокинетики имеющихся препаратов и отсутствием оптимальных, эффективных способов их направленного транспорта в воспалительный фокус (Лохвицкий С.В. и соавт. 1992, Стащук В. Ф. 1984). Такая ситуация вынуждает хирургов использовать массивные дозы антибиотиков, которые в большинстве своем вызывают выраженный цитостатический и токсический эффекты, усиливают иммунодепрессию, характерную для острого гнойно-воспалительного процесса (Навашин С.М. 1988).

Метаболизм антибиотиков и их быстрое выведение эфферентными системами макроорганизма диктуют необходимость их частых повторных введений, тем самым, увеличивая стоимость проводимой антибактериальной терапии.

Учитывая все это, поиск новых методов подавления гнойной инфекции в хирургии, в частности при остром панкреатите, постоянно продолжается (Рудаков С.Ю. и соавт. 1996, Стручков В. И. и соавт. 1977, Шраер Т. И. и соавт. 1988, Щербакова Э. Г. 1984, Frey C.F. et al. 1988).

В последнее десятилетие в клинической медицине проблема направленного транспорта лекарственных веществ вышла в ряд ведущих (Шагинян А.Э. и соавт. 1997, Лохвицкий С. В. и соавт. 1992, Новикова О. Н. 2000, Плотников Т. П. и соавт. 2000, Резниченко О. Н. 1999, Чанг Т.М.С. 1979, Шагинян А. Э. 1998, Швецов Д. А. 1996). Первые экспериментальные и клинические попытки осуществления направленного транспорта лекарственных препаратов при помощи аутогенных клеток крови принадлежит Т.М. С. Чангу (1979). Это привлекло широкое внимание в практической медицине из-за большей эффективности и меньшего депрессивного действия антибиотиков на организм пациента в сравнении с традиционными способами их введения при различных гнойно-воспалительных процессах.

Грубые нарушения гомеостаза имеют место у всех больных панкреонекрозом, что, прежде всего, обусловлено выраженным эндотоксикозом. Конечным проявлением последнего, является развитие полиорганной недостаточности, ведущей к гибели больных. Для борьбы с эндотоксикозом используются различные способы, начиная от традиционной инфузионной терапии и заканчивая методами активной детоксикации: форсированный диурез, плазмаферез, сорбционные методы и т. д.

Таким образом, результаты лечения больных панкреонекрозом нельзя считать удовлетворительными. Это побудило нас к поиску новых схем и способов лечения, направленных, в первую очередь, на борьбу с инфекцией и интоксикацией. Для этого мы использовали метод экстракорпоральной фармакотерапии путем инкубации клеточной массы крови с антибиотиком в комплексе с дискретным плазмаферезом. Кроме того, мы провели экспериментальное исследование и изучили накопление антибиотика в клетках крови и в зоне поджелудочной железы у больных панкреонекрозом с использованием радионуклидной метки. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о применении этого способа антибиотикотерапии в лечении панкреонекроза.

В последние годы все чаще встречаются публикации об успешном применении методов малоинвазивной хирургии, таких как лечебно-диагностическая лапароскопия, РХПГ, пункции и дренирования под УЗ-контролем, при лечении больных деструктивными формами острого панкреатита (Архангельский В.В. и соавт. 1999, Малиновский Н. Н. и соавт. 2000, Михайлусов С. В. 1998, Назаренко П. М. и соавт. 1997, Нестеренко Ю. А. и соавт. 1988, Иванов П. А. и соавт. 1997, Bradley E.L. 1996, Enns R., 1999, Mergener К. et al. 1999, Winsent M.C. et al. 1991). Открытые дренирующие операции через лапаротомию, люмботомию при деструктивном панкреатите во многих клиниках выполняются на 3−4 сутки от начала заболевания, что соответствует срокам асептического развития панкреонекроза (Костюченко A.JI. и соавт. 2000, Нестеренко Ю. А. и соавт. 1998, Beger H.G. et al 1999).

В литературе отсутствует единый подход к хирургической тактике при панкреонекрозе. До сих пор дискутируются показания к выполнению и сроки проведения хирургических вмешательств (Кубышкин В.А. 1996, Атанов Ю. П. 1997).

Цель исследования Изучить эффективность комплексного лечения больных панкреонекрозом при использовании экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков и динамических лапароскопических санаций брюшной полости.

Задачи исследования:

1. Сравнить влияние объёма операционной травмы на функции жизненно важных органов, уровень показателей интоксикации и ферментемии после открытой дренирующей операции и после лапароскопической санации в комплексе с дискретным плазмаферезом.

2. На основании полученных клинико-лабораторных данных провести анализ осложнений и летальности и наметить пути их снижения.

3. Изучить в эксперименте накопление антибиотика в клетках крови с использованием радиоизотопной метки.

4. Исследовать в эксперименте накопление антибиотика, меченного радиоизотопом, в зоне поджелудочной железы у больных панкреонекрозом и провести сравнительную оценку его накопления в очаге воспаления при внутривенном введении и при направленном транспорте.

5. Изучить влияние направленного транспорта антибиотиков в комплексе с динамической лапароскопической санацией на течение интоксикации в послеоперационном периоде у больных панкреонекрозом.

6. На основании клинико-экспериментальных данных разработать практические рекомендации по лечению больных панкреонекрозом.

Научная новизна:

1. Впервые в эксперименте доказана возможность направленной доставки антибиотика с клетками крови в очаг воспаления при панкреонекрозе.

2. Доказано, что применение экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков в комплексе с динамической лапароскопической санацией брюшной полости является эффективным способом купирования интоксикации, нормализации функции жизненно важных органов и позволяет достоверно улучшить результаты лечения больных панкреонекрозом.

Практическая значимость работы Использование экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков у больных панкреонекрозом позволяет эффективно и в короткие сроки повлиять на степень и выраженность эндотоксикоза и полиорганных дисфункций, что ведет к стиханию деструктивного процесса в поджелудочной железе, способствует предотвращению перехода стерильной формы в инфицированную. Это приводит к более быстрой стабилизации состояния больных, снижению количества гнойных осложнений, что позволяет улучшить ближайшие и отдалённые результаты лечения.

Более быстрое купирование патологических изменений в поджелудочной железе сокращает сроки стационарного лечения и имеет важную медико-социальную и экономическую значимость. Отсутствие необходимости в использовании сложных технических средств позволяет рекомендовать данный метод к применению в стационарах хирургического профиля.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Экспериментально обоснована эффективность экстракорпоральной фармакотерапии методом направленного транспорта антибиотиков НТА у больных панкреонекрозом. При инкубации антибактериального химиопрепарата с клеточной массой крови происходит насыщение последней антибиотиком, а это играет существенную роль в механизмах их транспорта в очаг воспаления при панкреонекрозе.

2. Использование направленного транспорта антибиотиков НТА в комплексе с динамической лапароскопической санацией брюшной полости является эффективным методом лечения панкреонекроза. Применение предложенного комплекса лечения позволяет добиться более быстрого купирования клинических и лабораторных симптомов воспаления, снижения гнойно-септических осложнений и летальности.

Апробация работы Научные материалы диссертации доложены и обсуждены на конгрессе анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа (Москва, 2003) — Всероссийской конференции хирургов, посвященной.

75-летию со дня рождения профессора Б. С. Брискина (Москва, 2003) — научной конференции студентов и молодых учёных ЯГМА (Ярославль, 2004) — 9-м Московском международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2005) — Ярославском областном научном обществе хирургов (Ярославль 2005) — объединённой конференции кафедр хирургического профиля Ярославской государственной медицинской академии (Ярославль, 30 июня 2005).

По теме работы опубликовано 13 научных работ, из них 5 в центральной печати.

Объем и структура диссертации Диссертация, объёмом 148 страниц машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, включающих: литературный обзор, материалы и методы исследований, три главы собственных данных и главу с их обсуждением, выводы с практическими рекомендациями, список использованной литературы, состоящий из 241 источника, в том числе 86 иностранных.

ВЫВОДЫ.

1. Открытые дренирующие операции при стерильном панкреонекрозе приводят к прогрессированию эндогенной интоксикации и возникновению гнойных осложнений в раннем послеоперационном периоде у 70% больных, что сопровождается развитием полиорганной недостаточности и летальными исходами в 37,7% случаев.

2. Динамическая лапароскопическая санация брюшной полости в комплексе с плазмаферезом при панкреонекрозе приводит к уменьшению интоксикации в первые 5 суток после операции, к снижению количества гнойных осложнений до 30% и летальности до 18,2%.

3. Проведенные экспериментальные исследования свидетельствуют о фиксации антибиотика в клеточной массе крови, что позволяет использовать её для экстракорпоральной фармакотерапии панкреонекроза.

4. Использование метода направленного транспорта антибиотика при панкреонекрозе в отличие от внутривенного введения позволяет снизить его терапевтическую дозу и кратность введения за счет создания в очаге воспаления более высокой и длительной концентрации препарата.

5. Применение лапароскопических санаций брюшной полости с экстракорпоральной фармакотерапией методом направленного транспорта приводит к нормализации показателей интоксикации после операции на 2 суток раньше, чем при проведении лапароскопической санации в комплексе с плазмаферезом и обычным внутривенным путем введения антибиотиков. Это позволяет снизить количество гнойных осложнений до 8,7%, а летальность до 2,2%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При стерильном панкреонекрозе показано выполнение диагностической, лечебной и лечебно-динамической лапароскопии. Интраоперационно следует выполнить катетеризацию круглой связки печени для введения лекарственных коктейлей, санацию брюшной полости, дренирование брюшной полости и сальниковой сумки, а при наличии гипертензии желчных путей и ферментативного холецистита и микрохолецистостомию. В состав коктейля входит 200 мл 0,25% р-ра новокаина, 1,0 мл. 0,1% р-ра атропина, 20,0 мл фторафура или 0,05 мг сандостатина, антиферменты, 60 мг преднизолона.

В ранние сроки от начала заболевания в комплексе с малоинвазивными технологиями показана экстракорпоральная фармакотерапия, методом направленного транспорта антибиотиков. Для неё следует использовать панкреатотропные антибиотики широкого спектра действия, разрешенные для внутривенного введения, хорошо проникающие в ткань поджелудочной железы (карбопенемы, фторхинолоны, цефалоспорины III-IV поколения, полусинтетические пенициллины) в разовой терапевтической дозе. На курс лечения требуется 5−7 процедур экстракорпоральной фармакотерапии. Интервал между сеансами составляет 48 часов. Другими способами вводить антибиотик не следует.

Контроль за состоянием больного должен проводиться в динамике по ряду клинико-лабораторных шкал интегральной оценки параметров физиологического состояния пациента (Apache II, Ranson и т. д.), которые позволяют повысить точность прогнозирования исхода заболевания и развития постнекротических осложнений до 70−80%.