Некоторые патогенетические механизмы дисфункции эндотелия у женщин с хирургической менопаузой

Климактерий, или климактерический, периодэто ступень в жизни женщины, от репродуктивной фазы с регулярными овуляторными циклами и соответствующими циклическими изменениями в репродуктивной системе к состоянию после прекращения менструаций [27, 77]. Именно в этом периоде происходит снижение функции и «выключение» женских гонад из сложного ансамбля эндокринных желез. Поскольку половые гормоны оказывают разноплановое воздействие на все органы и системы организма, то «выключение» способствует установлению нового гомеостаза в организме [27, 77, 83]. Казалось бы, с наступлением постменопаузы женщина исполнила свою биологическую роль — продолжение человеческого рода, но на этом жизнь женщины не останавливается, а наоборот, прогрессивно увеличивается. Если в начале двадцатого века продолжительность жизни женщины равнялась 50 годам, то к концу XX века она увеличилась до 80 лет.

Согласно демографическим данным ВОЗ, в двадцать первом веке предполагается резкое увеличение числа пожилых людей. При оценке соотношения полов в популяции пожилых людей в России было выявлено, что самое большое число женщин (224) приходится на 100 мужчин в возрасте 60 лет и старше [27]. В 1990 году средняя продолжительность жизни женщин составляла 74 года, в последующем отмечалось ее снижение до 71,1 года (в 1994 году), и лишь 1995 года наметилась тенденция к её- увеличению до 73 лет. Если в высокоразвитых странах возрастная разница между средней продолжительностью жизни мужчин и женщин составляет 5−6 лет, то в России в последние годы -12−14 лет [67]. Таким образом, Россия медленно превращается в страну пожилых женщин.

Наступление менопаузы приходится на наиболее продуктивный, в социальном аспекте, возраст женщины, а постменопаузальный период составляет до одной трети её- жизни [25].

Известно, что на фоне дефицита эстрогенов у женщин значительно повышается сердечно-сосудистая заболеваемость [10, 26, 27, 48, 60, 67, 84, 168].

Так, по мере наступления менопаузы резко возрастает частота артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца [27, 67]. Это связано со снижением защитных эффектов женских половых гормонов, которые благоприятно влияют не только на липидный метаболизм, но. и улучшают функцию эндотелия [26, 27, 60, 67].

Эстрогены увеличивают уровень ЛПВП на 20−30%, в том числе, фракцию ЛПВП2 за счет увеличения продукции аполипопротеина А-1, [27]. Результатом уменьшения концентрации эстрогенов является снижение уровня холестерина в постменопаузе [27]. О влиянии эстрогенов на процессы липопероксидации имеются разноречивые данные. Показано, что женские половые гормоны могут оказывать как антиоксидантный, так и прооксидантный эффекты [75, 110].

Важная роль в развитии и прогрессировании сосудистых нарушений принадлежит эндотелиозу [1, 46, 53, 54, 60, 84, 91].

Дисфункция эндотелия (эндотелиоз) определяется как дисбаланс между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку [24, 113, 114, 131, 184]. Эндотелий в настоящее время рассматривается как ткань-мишень для эстрогенов [27, 67]. Циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазодилатации. Так Hashimoto М. и соавт. проводили измерение диаметра брахиальной артерии у женщин в разные периоды менструального цикла: увеличение диаметра сосуда в ответ на изменение кровотока было наименьшим в период менструации (уровень эстрадиола минимальный) и совпадало с таковым у мужчин, однако возрастало в другие фазы [170]. Показано, что у женщин в разные фазы менструального цикла максимальная дилатация плечевых артерий наблюдалась в фолликулярную фазу, когда концентрация эстрогенов наибольшая, а минимальная — в период менструации [168].

Более выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались у женщин с хирургической менопаузой [67], так как наряду с психотравмой, в короткие сроки развиваются серьезные гормональные нарушения [17].

Взаимосвязь психосоциальных факторов и сердечно-сосудистых заболеваний давно является предметом изучения многих исследователей, но лишь в последние годы в ходе длительных проспективных наблюдений были получены очевидные доказательства того, что депрессия и другие психологические расстройства являются независимыми факторами риска артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца [14, 66]. Рост заболеваемости артериальной гипертензией (АГ) и ИБС за последние десятилетия в нашей стране в немалой степени связан с психосоциальным неблагополучием в обществе [2, 3, 4].

Имеются единичные работы по исследованию связи психопатологических расстройств с нарушением функции эндотелия [9] и липопероксидации [14].

Таким образом, изучение маркеров эндотелиальной дисфункции, и состояния процессов липопероксидации в зависимости от тревожно-депрессивных расстройств у женщин с хирургической менопаузой, может определить роль выявленных нарушений в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных.

Цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: изучить патогенетические взаимосвязи показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» и тревожно-депрессивных расстройств у женщин с хирургической менопаузой и их влияние на развитие эндотелиальной дисфункции у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и выраженность тревожно-депрессивных расстройств у женщин с хирургической менопаузой.

2. Исследовать структурные и гемодинамические ультразвуковые характеристики плечевой артерии у данной категории больных в зависимости от психопатологического статуса.

3. Изучить уровень метаболитов оксида азота, содержание десквамированных эндотелиоцитов, исследовать показатели системы «ПОЛ-антиоксиданты» в крови у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от уровня тревожно-депрессивных расстройств.

4. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между показателями функции эндотелия, системы «ПОЛ-антиоксиданты» у женщин с хирургической менопаузой с учетом тревожно-депрессивных расстройств.

Научная новизна:

Приоритетным явилось выявление эндотелиальной дисфункции у женщин с хирургической менопаузой. Впервые показано, что у больных с хирургической менопаузой в 94,5% встречаются тревожно-депрессивные расстройства, которые оказывают существенное влияние на развитие эндотелиоза. Установлено увеличение содержания десквамированных эндотелиоцитов в крови у женщин в постменопаузе, а также нарушение эндотелийзависимой вазодилатации у данной категории больных. Впервые показано, что у женщин с хирургической менопаузой снижена нитроксидпродуцирующая функция эндотелия, степень выраженности которой зависела от тяжести тревожно-депрессивных расстройств (ТДР).

Выявлено существенное изменение процессов «ПОЛ-антиоксиданты», характеризующееся увеличением количества начальных и конечных продуктов липопероксидации наряду со снижением антирадикальной защиты.

Установлен ряд патогенетически значимых корреляционных взаимосвязей. Так, показатели функции эндотелия находятся в корреляционной связи с состоянием процессов перекисного окисления: количество десквамированных эндотелиоцитов положительно коррелирует с содержанием начальных продуктов ПОЛ и отрицательно — с показателем общей антиокислительной активности сыворотки кровисодержание нитритов, нитратов, их суммарное количество находится в отрицательной корреляционной взаимосвязи с конечными продуктами липопероксидации, а скорость потока при проведении пробы с реактивной гиперемией (ПРГ) — в отрицательной зависимости с начальными и промежуточными продуктами ПОЛ. Показатели функции эндотелия и ПОЛ взаимосвязаны с наличием ТДР: содержание нитритов находится в отрицательной взаимосвязи с уровнем личностной тревожности, а уровень депрессивных нарушений — в положительной взаимосвязи с количеством конечных продуктов ПОЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы:

В результате проведенного исследования раскрыты некоторые патогенетические механизмы формирования дисфункции эндотелия у женщин с хирургической менопаузой и показано, что развитие эндотелиоза у данной категории больных зависит от выраженности тревожно-депрессивных расстройств, а также состояния процессов перекисного окисления липидов и антирадикальной защиты.

Показана необходимость проведения комплексного обследования пациенток с хирургической менопаузой, включающего определение количества десквамированных эндотелиоцитов, исследование нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, эндотелийзависимой вазодилатации, показателей процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, а также исследование психологического статуса для выявления депрессивных расстройств.

По лабораторно-инструментальным данным, характеризующим эндотелиальную дисфункцию у женщин с хирургической менопаузой (увеличение содержания десквамированных эндотелиоцитов, изменение уровня метаболитов оксида азота, нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии) можно прогнозировать развитие сосудистых поражений у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Практически у всех обследованных женщин с хирургической менопаузой встречаются тревожно-депрессивные расстройства различной степени выраженности.

2. У данной категории больных выявлены признаки дисфункции эндотелия, нарушения в системе «ПОЛ-антиоксиданты», причем эти изменения коррелировали с тяжестью психопатологических нарушений.

3. Основные показатели функции эндотелия патогенетически взаимосвязаны с состоянием процессов липопероксидации и выраженностью тревожно-депрессивных расстройств.

Апробация работы:

Результаты исследования доложены на Российском Национальном конгрессе кардиологов, Москва, 11−13 октября 2005 годаI съезде кардиологов Сибирского Федерального округа, Томск, 15−16 июля 2005 годаII Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности холтеровского мониторирования», Тюмень, 24−25 мая 2005 годаXII Российско-Японском международном симпозиуме медицинского обмена, Красноярск, 22−23 сентября 2005 годаXIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», Москва, апрель 2006 года.

Выводы:

4. У 94,5% обследованных женщин с хирургической менопаузой выявлены признаки тревожно-депрессивных расстройств: легкая степень нарушений встречалась в 49,2%, умеренная — 37%, тяжелая — 13,8% случаев.

5. У женщин с хирургической менопаузой выявлены признаки дисфункции эндотелия: повышение количества десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови, снижение нитроксид-продуцирующей функции эндотелия, ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации, причем эти нарушения зависели от степени тяжести тревожно-депрессивных расстройств.

6. У женщин с хирургической менопаузой выявлена активация процессов липопероксидации на фоне снижения антирадикальной защиты, степень выраженности некоторых нарушений зависела от тяжести тревожно-депрессивных расстройств.

7. Ключевые показатели функции эндотелия патогенетически взаимосвязаны с состоянием процессов перекисного окисления: количество десквамированных эндотелиоцитов находится в положительной взаимосвязи с содержанием начальных продуктов ПОЛ и в отрицательной — с показателем общей антиокислительной активности сыворотки кровисодержание нитритов, нитратов, их суммарное количество — в отрицательной корреляционной взаимосвязи с конечными продуктами липопероксидации, а скорость потока при ПРГ находится в отрицательной зависимости с начальными и промежуточными продуктами ПОЛ.

8. Показатели функции эндотелия и ПОЛ патогенетически взаимосвязаны с наличием ТДР: содержание нитритов находится в отрицательной взаимосвязи с уровнем личностной тревожности, а уровень депрессивных нарушений — в положительной взаимосвязи с количеством конечных продуктов ПОЛ.

Практические рекомендации:

1. У больных с хирургической менопаузой необходимым является исследование психологического статуса для выявления нарушений в аффективной сфере. В случае выявления тревожно-депрессивных расстройств необходимо проведение психофармакотерапии.

2. С целью раннего выявления сердечно-сосудистой патологии у женщин с хирургической менопаузой необходимо комплексное лабораторно-инструментальное обследование: определение коэффициентов Е232/220, Е278/220, общей антиокислительной защиты крови, проведение ультразвуковой допплерографии плечевой артерии с оценкой эндотелийзависимой вазодилатации, определение десквамированных эндотелиальных клеток в плазме крови по методу 3. Н1ас1оуек и уровня метаболитов оксида азота.