Пато-и саногенетические механизмы, определяющие клиническую эффективность хирургического лечения одонтогенных кист у детей

Актуальность проблемы.

Разработка эффективных методов лечения одонтогенных кист у детей является одной из актуальных проблем стоматологии, что обусловлено значительным распространением данной патологии среди заболеваний челюстно-лицевой области и высоким количеством случаев неудовлетворительных результатов лечения. В немалой степени это связано с нерешенной до настоящего времени проблемой восстановления костной ткани после хирургического вмешательства (Виноградова А.В., 2000; Батанов Н. И., 2001; Робустова Т. Г., 2003; Тимофеев А. А., 2006; Гольбрах В Р., Мухаев Х. Х., 2006).

Одонтогенные кисты, являясь по своему происхождению более чем в 90% случаев воспалительным заболеванием, формируют очаг инфекции зу-бочелюстной системы, оказывая тем самым неблагоприятное воздействие на весь организм в целом (Абакумова Е.А., Голиков Д. А., 1976), и только 7% относятся к дизонтогенетической природе (Барсукова Э. Д., 1981).

С другой стороны, околокорневые кисты создают угрозу для фолликулов постоянных зубов, сохранение которых имеет большое значение для формирования, развития и функционирования всего жевательного аппарата. Существующие методы хирургического лечения одонтогенных кист у детей далеко не совершенны, так как проведение операции сопровождается развитием выраженного операционного стресса, детерминирующего самые разнообразные осложнения (Меерсон Ф.З., 1981, 1984; Голуб И. Е., 1998). .

Известно, что результаты хирургических вмешательств, особенно у детей, зачастую зависят не только и не столько от мастерства хирурга и применения современных хирургических технологий, сколько от характера течения послеоперационного периода.

Сегодня считается доказанным, что любое чрезвычайное воздействие на организм человека, в том числе и хирургическое вмешательство, сопровождается развитием выраженного операционного стресса (Меерсон Ф.З., 1981, 1984; Голуб И. Е., 1998), который обладает альтерирующим эффектом и является важным патогенетическим фактором развития послеоперационных осложнений. Особое значение операционный стресс приобретает у детей (ГвакГ.В., 2005), вследствие несовершенства у них центральных и периферических систем нейрогуморальной регуляции, что и обусловливает низкую адаптированность организма ребенка.

Уже сам факт необходимости проведения хирургического вмешательства является сильным эмоциональным стрессом для ребенка, сопровождающимся целым комплексом многочисленных функциональных и метаболических нарушений. Это дополняется, несмотря на анестезиологическую защиту, мощными ноцицептивными импульсами, возникающими как во время операции, так и в ближайшие сроки после нее. Иными словами, развивающийся операционный стресс, имеющий стадийный характер (Гвак Г. В., 2005), сопровождается значительными сдвигами со стороны нервной и эндокринной систем, иммунитета и метаболизма, составляющими основу формирования измененной реактивности организма человека, которая, в свою очередь, и определяет развитие разнообразных послеоперационных осложнений.

Можно предположить, что направленное увеличение мощности естественных стресс-лимитирующих систем организма (Меерсон Ф.З., 1981, 1984) может ограничить альтерирующие эффекты операционного стресса.

Соответственно основной целью работы явилось выяснение закономерностей развития операционного стресса на этапах хирургического лечения одонтогенных кист у детей, а также раскрытие механизмов, определяющих клиническую эффективность его ограничения с помощью активации антиокислительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Выявить закономерности формирования операционного стресса на этапах хрургического лечения одонтогенных кист у детей путем определения в крови содержания кортизола, тироксина, тиреотропного гормона, трийодти-ронина и пролактина.

2. Исследовать влияние хирургического лечения одонтогенных кист у детей на выраженность процессов перекисного окисления липидов и антиокислительную активность крови.

3. Для оценки иммунологической резистентности организма детей на этапах хирургического лечения одонтогенных кист определить уровень в крови прои антивоспалительных цитокинов (ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-4 и ФНОа).

4. Исследовать в сыворотке крови изменения содержания стресс-гормонов, продуктов ПОЛ и интерлейкинов под влиянием введения метабот литов и медиаторов глицинергической и антиокислительной стресс-лимитирующих систем на этапах хирургического лечения одонтогенных кист у детей.

5. Провести сравнительный анализ эффективности хирургического лечения одонтогенных кист у пациентов с активацией стресс-лимитирующих систем организма и без нее.

Научная новизна.

Установлено, что у детей оперативное вмешательство по поводу одонтогенных кист сопровождается развитием выраженной стресс-реакции в виде активации гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, имеющей в динамике формирования три этапа: предоперационный, операционный и послеоперационный. Новыми являются данные о том, что при этом происходит активация процессов перекисного окисления липидов и угнетение антиокислительной способности крови. Впервые выявлено, что на этапах хирургического лечения одонтогенных кист важными механизмами снижения иммунологической резистентности организма детей является значительное повышение в крови концентрации провоспалительныхцитокинов, сниженная ответная реакция антивоспалительного цитокинового звена, а также угнетение выработки в послеоперационном периоде интерлейкина-2.

Разработано представление, что операционный стресс, закономерно сопровождающий цистотомию, детерминирует существенные сдвиги иммунологической реактивности организма у детей, развивающиеся в виде дисбаланса цитокинов, что создает условия для формирования послеоперационных осложнений, в том числе и воспалительного генеза.

Приоритетное значение имеют доказанные факты о том, что активация антиокислительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма ограничивает выраженность операционного стресса, его альтерирующие эффекты и создает условия для оптимального иммунного ответа, что и обусловливает увеличение скорости репаративных процессов и снижение риска возникновения послеоперационных осложнений.

Подана заявка на изобретение «Способ хирургического лечения одонто-генной кисты челюсти у детей» № 2 004 122 745/14 (244 468). Приоритет от 23.07.2004 г. Публикация 10.02.2006 г., Бюл. 3. МКИ А61 В 47/24 (2006.01).

Теоретическая и практическая значимость.

Хирургическое лечение одонтогенных кист у детей сопровождается выраженным операционным стрессом, детерминирующим чрезмерную активацию процессов ПОЛ, дисбаланс прои антивоспалительных цитокинов в крови, а введение на этапах цистотомии медиаторов и метаболитов стресс-лимитирующих систем ускоряет скорость репаративных, процессов в ране и предупреждает развитие послеоперационных осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Операционный стресс, закономерно сопровождающий хирургическое лечение одонтогенных кист у детей и детерминирующий гиперлипоперокси-дацию и дисбаланс прои антивоспалительных цитокинов в крови, является важным звеном патогенеза послеоперационных осложнений.

2. Активация антивоспалительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма путем введения их медиаторов и метаболитов, ограничивая альтерирующие эффекты стресса, является саногенетиче-ским фактором, обеспечивающим ускорение репаративных процессов в ране и снижение риска возникновения послеоперационных осложненийпри хирургическом лечении одонтогенных кист у детей.

Апробация основных положений работы.

Материалы доложены на областной научно-практической конференции АСИО (Усолье-Сибирское, 2004; УстьгИлимск, 2005), VII Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы и перспективы развития стоматологической службы» (Якутск, 2005), совместном заседании кафедр терапевтической^ хирургической, ортопедической стоматологии, стоматологии детского возраста, стоматологии ФПК и ППС и кафедры патологической физиологии ИГМУ (Иркутск, 2007).

Внедрение результатов исследования.

Полученные результаты рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, хирургической и детской стоматологии, детской стоматологической поликлинике и для внедрения в медицинские учреждения стоматологического профиля.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3 — в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы.

Работа содержит введение, обзор литературы, характеристику больных и методов исследования, 4 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы.

Список литературы

содержит 276 источников, из них 151 на русском и 125 — на иностранных языках. Текст диссертации изложен на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирован 8 рисунками и 7 таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. Хирургическое лечение одонтогенных кист у детей сопровождается выраженной стресс-реакцией в виде активации гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы и характеризуется повышением в крови в 1,7 раза содержания кортизола, более чем в 3 раза пролактина, подъема на 28 и 23% соответственно концентрации свободных форм трийодтиронина, тироксина и на 44% тиреотропного гормона.

2. У детей сразу после цистотомии. развивается гиперлипопероксидация: в крови в 2 раза повышается содержание диеновых коньюгатов, в 3,3 раза увеличивается концентрация малонового диальдегида и почти в 2,5 раза уменьшается антиокислительная активность крови.

3. В крови при хирургическом лечении одонтогенных кист у детей выявляется дисбаланс прои антивоспалительных цитокинов в виде подъема более чем в 5 раз содержания ИЛ-1/3 и ФНО/З, угнетения в 2,8 раза выработки ИЛ-2 и недостаточности продукции ИЛ-4.

4.

Введение

глицина и естественного антиоксиданта диквертина детям на этапах хирургического лечения одонтогенных кист ограничивает выраженность операционного стресса, степень гиперлипопероксидации и дисбаланса цитокинов, создавая тем самым условия для оптимального иммунного ответа.

5. Ограничение с помощью глицина и диквертина альтерирующих эффектов стресса при цистотомии у детей способствует увеличению скорости репаративных процессов в ране и уменьшению количества послеоперационных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Разработка эффективных методов лечения одонтогенных кист у детей является одной из актуальных проблем стоматологии, что обусловлено значительным распространением данной патологии среди заболеваний челюстно-лицевой области и высоким количеством случаев неудовлетворительных результатов лечения.

Любое чрезвычайное воздействие на организм человека, в том числе и хирургическое вмешательство, сопровождается развитием выраженного операционного стресса, который обладает альтерирующим эффектом и является важным патогенетическим фактором развития послеоперационных осложнений. Особое значение операционный стресс обретает у детей вследствие несовершенства у них центральной и периферической систем нейрогуморальной регуляции, что и обусловливает низкую адаптирован-ность ребенка.

Можно предположить, что направленное увеличение мощности естественных стресс-лимитирующих систем организма может ограничить альтерирующие эффекты операционного стресса.

Соответственно, основной целью работы явилось выяснение закономерностей развития операционного стресса на этапах хирургического лечения одонтогенных кист у детей, а также раскрытие механизмов, определяющих клиническую эффективность его ограничения с помощью антиокислительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма.

Всего под наблюдением находилось 54 ребенка обоего пола в возрасте от 4 до 13 лет. Из них 11 детей составили контрольную группу и не имели в анамнезе заболеваний зубочелюстной системы. Все дети были подвергнуты комплексному клиническому обследованию, включающему осмотр полости рта, пальпацию регионарных лимфатических узлов и рентгенологическое обследование. Применялись внутриротовая рентгенография и ортопантомо-графия.

В результате обследования у 43 детей было выявлено 47 одонтогенных кист в области временных зубов. У 4 пациентов определено наличие одонтогенных кист с обеих сторон челюсти. Причиной образования кист являлись, как правило 74, 75, 84, 85 зубы.

Для определения размеров кист использовали анатомо-топографические измерения с помощью миллиметровой сетки.

Больные были подвергнуты хирургическому лечению с использованием слизисто-надкостнично-костного лоскута по А. В. Виноградовой (2000). 16 человек составили группу сравнения, а 27 — основную группу. Пациенты группы сравнения получали стандартное лекарственное обеспечение, а дети основной группы 3 дня до операции и в течение 3 дней после хирургического вмешательства применяли естественный антиоксидант-диквертин (капилар) в дозе от 20 до 30 мг в сутки, в зависимости от возраста, и глицин (в дозе от 200 до 300мг).

Для изучения биохимических и иммунологических показателей в динамике операционного стресса у детей как основной, так и группы сравнения, из локтевой вены производили забор крови до операции, сразу после операции и через 7 дней после оперативного вмешательства. У 11 детей контрольной группы забор крови проводили однократно.

В сыворотке крови с использованием стандартных тест наборов определяли концентрацию свободных и связанных с белками трийодтиронина (Т3), тироксина (ТД тиреотропного гормона, кортизола и пролактина, а также содержание диеновых коньюгатов по методам Гавр иловой и Мишкорудной, малонового диальдегида по методу Стальной и Гаришвили с помощью тиобар-битуровой кислоты, антиокислительную активность крови по методу Клебанова с соавторами.

Концентрацию ИЛ-1/3, ИЛ-2, ИЛ-4, ФНОа определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих систем фирмы «Протеиновый контур» (г. СанктПетербург).

Клиническую эффективность увеличения мощности стресс-лимитирующих систем организма рассчитывали согласно рекомендациям группы CONSORT.

Результаты обработаны статистически.

На первом этапе были проведены исследования, направленные на выяснение характера и выраженности операционного стресса на этапах хирургического лечения одонтогенных кист у детей, а также определение возможностей его ограничения и оптимизации путем активации антиокислительной и гли-цинергической систем организма. Определялось изменение концентрации гормонов, характеризующих функциональное состояние основных систем, ответственных за реализацию стресса: гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной, а также пролактинергической.

Исходя из представления о том, что в динамике развития хирургического стресса имеется 3 периода: предоперационный, операционный, послеоперационный, необходимо отметить следующее. В предоперационном периоде у пациентов группы сравнения имеется ряд признаков, характерных для стресса, так называемого стресса «ожидания» с выраженным эмоциональным компонентом.

Сразу после оперативного вмешательства, т. е. к концу оперативного периода, наблюдается развитие выраженной стресс-реакции, инициирующими моментами которой являются ноцицептивный и психологический компоненты. Через 7 дней после операции происходит уменьшение активности стресс-реализующих систем, и даже снижение концентрации кортизола, тиреотроп-ного гормона и трийодтиронина ниже референтных значений. По-видимому, это можно объяснить повышением потребности организма в гормональном обеспечении пластических процессов в организме или истощением функциональных резервов стресс-реализующих систем. Иная картина наблюдалась у пациентов основной группы, которым до и в процессе операции увеличивали мощность антиокислительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма. У них выраженность стрессорной реакции в предоперационный и операционный период была гораздо меньше и проявлялась в увеличении содержания тироксина, кортизола и пролактина.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили прийти к заключению о том, что у детей оперативные вмешательства по поводу одонтогенных кист сопровождаются развитием выраженной стресс-реакции в виде активации гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой системы, а предварительная активация антиокислительной и глицинергической стресс-лимитирующих систем организма весьма эффективно ограничивает чрезмерную выраженность хирургического стресса.

Исходя из представления, что чрезмерная активизация ПОЛ является одним из ключевых звеньев патогенеза стрессорных нарушений структуры и функций внутренних органов, на следующем этапе проведены исследования по выяснению характера изменений концентраций продуктов ПОЛ на этапах хирургического лечения одонтогенных кист у детей в условиях активации стресс-лимитирующих систем организма и без нее.

Установлено, что у пациентов группы сравнения сразу после операции, когда эмоциональное напряжение и ноцицептивная пульсация из раны достигает своего максимума, т. е. развивается операционный стресс, регистрируется более чем двукратное содержание диеновых коньюгатов, в три с лишним раза увеличивается концентрация малонового диальдегида, и в 2,5 раза угнетается антиокислительная активность крови. Также выяснено, что у пациентов основной группы активация процессов ПОЛ происходит только сразу после операции и характеризуется увеличением концентрации диеновых коньюгатов и малонового диальдегида лишь на 30−35%, а уровень антиокислительной активности крови практически не изменяется.

В целом представленные данные свидетельствуют о перспективности ограничения стрессорной активации процессов ПОЛ при помощи направленного увеличения мощности естественных стресс-лимитирующих систем организма ребенка, что позволяет тем самым снижать патогенетическое значение этой активации в развитии послеоперационных осложнений.

При хирургическом лечении одонтогенных кист основными клетками, участвующими в образовании и физиологическом ремоделировании кости в области дефекта, являются клетки макрофагального происхождения — остеобласты и остеокласты, которые подчиняются тем же законам регуляции, как и другие клетки иммунитета, особенно в условиях дезадаптирующего действия хирургической агрессии и стресса.

Воспалительные и иммунные реакции — результат взаимодействия большого количества различных систем организма, связующим звеном между которыми являются растворимые пептидные медиаторы — цитокины. Важно подчеркнуть, что обладая прои антивоспалительным действием, цитокины осуществляют регуляцию не только внутри иммунной системы, но обеспечивают многокомпонентные связи с нервной и эндокринной системами организма.

Соответственно основной целью этого этапа работы явилось выяснение характера изменений уровня интерлейкинов в. сыворотке крови у детей на этапах хирургического лечения одонтогенных кист в условиях ограничения альтерирующего действия хирургического стресса путем введения глицина и антиоксиданта диквертина.

Доказано, что в ответ на операционную травму происходит 2−4 кратное увеличение концентрации ИЛ-1(3, являющегося главным медиатором развития, как повреждения тканей, так и местной воспалительной реакции, также, как и острофазового ответа на уровне организма.

Ясно, что гиперпродукция ИЛ-1(3 может сопровождаться избыточными симптомами воспаления и может привести к разрушению костной ткани за счет индукции костно-резорбирующей активности остеокластов.

Сходными были изменения содержания ФНОсх, подъем концентрации которого превышал исходный уровень в 6−8 раз, что считается неблагоприятным прогностическим признаком, т.к. он, связываясь с клетками, вызывает либо их избыточную пролиферацию, либо апоптоз, либо с ИЛ-1/3 оказывает остеолитическое действие.

Все это происходит на фоне снижения ИЛ-2 почти на 70% и увеличения содержания в крови противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Следует обратить внимание, что в основной группе на фоне ограничения стресса происходит гораздо меньшее увеличение концентрации ИЛ-1(3 и ФНОа при значительном одновременном повышении уровня содержания ИЛ-2 и контррегули-рующего цитокина ИЛ-4.

Следовательно, хирургическое лечение кист у детей сопровождается существенными иммунологическими сдвигами, развивающимися по типу вторичного иммунодефицита и характеризующимися существенным дисбалансом иммунитета, а ограничение стресса создает условия для оптимального иммунного ответа, снижая тем самым риск, возникновения послеоперационных осложнений.

На следующем этапе работы был проведен анализ клинической эффективности ограничения операционного стресса при хирургическом лечении одонтогенных кист у детей. У больных группы клинического сравнения в ранний операционный период наблюдались такие осложнения, как отек слизистой оболочки полости рта в области оперированного участка, воспаление мягких тканей, и в более поздние — вестибулярное прорезывание постоянного зуба, нарушение минерализации твердых тканей зуба.

Во второй группе детей, при ограничении операционного стресса этих осложнений не установлено, лишь у двух пациентов наблюдалось вестибулярное прорезывание постоянного зуба, вероятно, за счет перенесенной ранее стафилококковой инфекции. Все это свидетельствует о высокой клинической эффективности операционного стресса при лечении кист.

В соответствии с требованиями CONSORT были определены параметры эффективности применения указанного метода. В качестве изучаемого исхода рассматривали случаи возникновения послеоперационных осложнений, для дальнейших расчетов использовались данные таблицы сопряженности.

Установлено, что снижение абсолютного риска, показывающее разницу в частоте изучаемых исходов между группами клинического сравнения и основной, составило 30,1% (95% ДИ 4,40−55,8%).

Относительный риск (ОР), показывающий отношение частоты изучаемого исхода в основной группе лечения к его частоте в группе сравнения, составил 0,333.

Снижение относительного риска (СОР), представляющее собой отношение разницы в частоте этого исхода в группе сравнения и основной группе и частотой этого исхода в группе сравнения, составило 80,2% (95% ДИ 11,7— 100%), что соответствует клинически значимому эффекту.

Показатель NNT, показывающий число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход, составил 3,32 (95% ДИ 1,79−22,7).

Сравнительный клинико-рентгенологический анализ в динамике показал, что скорость репаративных процессов при активации стресс-лимитирующих систем организма была значительно выше.

Исследования показали, что после операции с ограничением операционного стресса у 81% больных полученные результаты оценивали как хорошие, у 15% — как удовлетворительные и 4% - неудовлетворительные.

В совокупности представленные результаты исследования позволили разработать концептуальную схему роли операционного стресса в патои саногенетических механизмах, определить их клиническую эффективность хирургического лечения одонтогенных кист у детей (рис. 8).

Рис. 8. Концептуальная схема роли операционного стресса в пато-сано-генетических механизмах, определяющих клиническую эффективность хирургического лечения одонтогенных кист у детей.

Видно, что активация стресс-лимитирующих систем, ограничивая выраженность операционного стресса, гиперлипопероксидацию и дисбаланс цитокинов, позволяет оптимизировать репаративную регенерацию костной ткани, увеличить ее скорость, и уменьшить риск послеоперационных осложнений.