Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом

Возрастание частоты военных конфликтов, локальных войн, стихийных бедствий и техногенных катастроф приводит к значительному увеличению раневых и ожоговых поражений.

Очевидный прогресс активной хирургической обработки гнойных ран не исключает традиционного метода местного медикаментозного лечения под повязкой, который является наиболее древним способом лечения ран, экономически выгоден, применим в любых условиях, доступен и прост [28, 40, 118]. Однако этот метод не лишен недостатков и в общей системе терапии ран ему отводится лишь вспомогательная роль.

Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний, являющаяся одной из самых древних в хирургии, остается острой и в настоящее время [91, 127, 141]. Основные принципы любого метода лечения гнойно-некротических процессов — раннее удаление девитапизированных тканей, подавление деятельности микрофлоры в очаге поражения, ускорение регенерации [29, 109, 163]. За последние полвека широкое распространение в лечении гнойной инфекции получили антибиотики.

Большой клинический опыт, и экспериментальные данные неопровержимо доказывают, что местное медикаментозное лечение ран должно строиться строго в соответствии с теми процессами, которые происходят в разные стадии раневого процесса, помогая их естественному ходу а, не тормозя его.

Применяемые в практической медицине лекарственные средства для местного лечения ран и ожогов не в полной мере отвечают возросшим медико-фармацевтическим требованиям, так как зачастую создаются без учета фазно-сти раневого процесса, обладают однонаправленностью действия и низкой эффективностью.

По современным представлениям эффективное лечение гнойной раны в первой фазе обеспечивается усилением оттока из раны, некролитическим действием, подавлением микрофлоры, а во второй и третьей репаративновосстановительных фазах — стимулированием репаративных процессов, созданием протекторного действия на растущие грануляции и защитой раны от вторичной инфекции [23,39]. Применяемые лекарственные препараты должны по" давлять вегетирующую в ране микрофлору, обладать определенным противовоспалительным эффектом, улучшать условия регионарной микроциркуляции [85, 157].

С учетом этих положений созданы мази многопланового действия, обладающие антимикробными и осмотическими (гидрофильными) свойствами, действующие обезболивающе и, в определенной степени, некролитически, применение которых сокращает сроки лечения или подготовки раны к оперативному закрытию швами или аутодермопластикой. Известны и широко применяются многокомпонентные мази Левосин, Левомеколь, Диоксиколь, а также, линимент синтомицина 1%, 5%, 10%-ный и линимент «Левомицетин-Акри» 5%, содержащие активный компонент — левомицетин. Однако сам препарат ле-вомицетин по своим фармако-терапевтическим свойствам подходит для лечения в I фазе раневого процесса, а мазевые основы, на которых разработаны его мягкие лекарственные формы, — для П-ой (репаративной) фазы. Эта разобщенность в целом снижает эффективность существующих лекарственных препаратов.

Одним из известных и апробированных лекарственных веществ, влияющих на биохимические и репаративные процессы при лечении ран, является метилурацил [24, 113, 115]. В настоящее время известны суппозитории с метилурацилом, пленки на основе коллагена и метилурациловая мазь 10%-ная [80, 116], выпускаемая на вазелин-ланолиновой основе, которая нарушает отток экссудата из раны. Вследствие этого замедляется процесс очищения ран от гноя и некротических масс, задерживается фаза репарации. Эта основа, кроме того, как показал ряд биофармацевтических исследований, не обеспечивает достаточного высвобождения антибактериальных веществ и не способствует их проведению в глубь тканей, где необходимо создание высокой концентрации лекарственного вещества [35, 41, 143, 157]. Комплекс ценных свойств метилурацила [1, 25, 67] и, прежде всего, ранозаживляющее действие, диктует необходимость расширения использования этого лекарственного вещества в мягких лекарственных формах для лечения ран и ожогов.

Разработка новых лекарственных средств для лечения ран должна вестись с учетом механизма действия лекарственных и вспомогательных веществ на процессы регенерации и строгого соответствия их состоянию раневой поверхности.

Важнейшие показатели мягких лекарственных форм: структурно-механические характеристики, стабильность, высвобождающая способность и терапевтическая активность — определяются свойствами носителей [5, 50]. В связи с чем, в последние годы в фармацевтической технологии отмечается повышенное внимание к вспомогательным веществам, выполняющим роль носителей лекарственных веществ в мазях. Среди требований, предъявляемых в настоящее время к мазевым основам [27, 52, 72], не только хорошая переносимость, но и дополнение терапевтического действия лекарственных веществ [148, 175].

В последние годы за рубежом получили широкое распространение различные гели и гидрогели, в частности, на основе акриловой и метакриловой кислот, которые часто применяются в качестве носителей антисептических, сульфаниламидных препаратов, гормонов, антибиотиков, местных анестетиков, витаминов и других лекарственных веществ.

По данным иностранной литературы, при анализе 74 литературных источников, за последние 3 года (1997;1999 гг.) обнаружено, что значительная часть работ 51% посвящена применению карбопола в стоматологии, 44% - в общей терапии и гинекологии, и 5% - при хирургическом лечении ран. Последнее обстоятельство, скорее всего, обусловлено закрытостью работ (имеющих стратегическое направление в военно-полевой хирургии), однако, исследования, публикуемые в отечественной литературе, настраивают на определенный оптимизм, навеваемый активным поиском адекватных структурных компонентов основы для производства мягких лекарственных форм. Использование в качестве вспомогательных веществ в технологии мягких лекарственных форм редкосшитых акриловых полимеров (РАП) способствует решению задачи создания высокоэффективных и стабильных лекарственных форм [105, 110, 184]. В этой связи является перспективным расширение использования отечественных вспомогательных веществ из группы Ареспола в качестве структурного компонента мазевой основы [5, 6, 111], регулирующего ее осмотическую активность и улучшающего важнейшие фармакологические показатели мягких лекарственных форм.

Поэтому разработка и создание новых стабильных и эффективных лекарственных средств ранозаживляющего действия, клинико-фармакологический эффект которых учитывает основные стадии течения раневого процесса, является актуальной и имеет большое социально-экономическое значение.

Решение проблемы создания высокоэффективных лекарственных средств для лечения ожогов и гнойных ран осуществляется в настоящее время по нескольким направлениям, включающим:

— поиск новых эффективных лекарственных веществ;

— подбор рациональной лекарственной формы;

— поиск новых вспомогательных веществ и их использование с целью усиления, расширения и углубления лечебного действия препаратов.

Так, введение ПЭО 400, а также других вспомогательных веществ с высокой осмотической активностью (например, редкосшитых акриловых полимеров) в состав мазей для лечения гнойных ран превращает мазевую основу в активный компонент лекарственного средства.

Все эти направления исследований тесно взаимосвязаны между собой и проводятся в целях повышения антимикробной активности, дегидратирующего действия и некролитических свойств, усиление ранозаживляющего эффекта, повышение стабильности и снижение токсичности лекарственных веществ, обеспечение удобства использования и хранения.

Цель и задачи исследования

.

Цель диссертационной работы — разработка и исследование геля и мази левомицетина, на современной мазевой основе с регулируемой осмотической активностью, и линимента метилурацила на гидрофильной мазевой основе, включающих редкосшитый акриловый полимер — Ареспол, и создание рациональной лекарственной формы повышающей эффективность хорошо известных лекарственных веществ, используемых при лечении ран и ожогов в первой и во второй фазах раневого процесса.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач:

• экспериментально-теоретически обосновать состав и разработать технологию производства мягких лекарственных форм с левомицетином и метилу-рацилом;

• исследовать их реологические и физико — химические свойства, стабильность в процессе хранения и фармацевтическую доступность;

• апробировать методики физико-химического и количественного анализа лекарственных препаратов;

• изучить специфическую активность и биологическую безвредность разработанных мягких лекарственных форм;

• на основании полученных результатов исследования составить нормативную документацию и представить в Фармакопейный и Фармакологический Комитет Минздрава РФ с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний геля и мази левомицетина и линимента метилурацила.

Научная новизна.

Впервые научно обоснованы и разработаны состав и технология геля и мази левомицетина и линимента метилурацила на основах с отечественным редкосшитым акриловым полимером — Аресполом, для лечения ран и ожогов различной этиологии. На основании исследований физико-химических свойств мазевых основ с различным содержанием полиэтиленоксида (ПЭО 400) и Арес-пола, подобрана оптимальная система растворителей — ПЭО 400: вода = 60 :40, увеличивающая растворимость левомицетина и обеспечивающая условия для набухания полимера.

Выявлен пролонгированный характер высвобождения лекарственных веществ из разработанных мягких лекарственных форм, достигающий за первые пять — шесть часов максимальной концентрации в диализате, превышающей 60% и удерживающейся в течение суток.

Результаты изучения антимикробной активности геля и мази левомицетина 5% в опытах in vitro обнаружили у разработанных препаратов высокую антимикробную активность к возбудителям раневой инфекции, превосходящую антимикробное действие существующих линиментов синтомицина 5% и 10%, «Левомицетин — Акри» 5% и не уступающую многокомпонентной мази «Лево-син», доказавшим свою клиническую эффективность.

Лечение экспериментально вызванных микробно-инфицированных ран у кроликов выявило ускоренное заживление их, по сравнению с лечением гнойных ран широко применяемыми препаратами с левомицетином и синтомицином, в среднем на шесть — семь дней. Так кожно-мышечные раны леченные мазью левомицетина 5% очищаются в среднем на шестые сутки, гелем левомицетина 5% - на восьмые, а линиментом «Левомицетин — Акри «5% - на десятые и линиментом синтомицина 10% - на двенадцатые сутки.

На моделях каррагенинового отека, термопоражения, химического ожога и по методу Тринуса обнаружено противовоспалительное и ранозаживляющее действие линимента метилурацила 5%, при этом сроки заживления ожогов у морских свинок сокращаются на десять дней по сравнению с контролем.

Практическая значимость работы.

На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:

• состав и показатели качества геля и мази левомицетина (проект ФСП на гель левомицетина 5% и мазь левомицетина 5% - представлены в Фармакологический комитет, письмо Департамента Государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств № 291−10 / 342 от 19.02.2001 г.).

• технология получения геля и мази левомицетина («Лабораторный регламент на производство геля левомицетина 5% и мази левомицетина 5%» — акт наработки серийных образцов от 17.04.2001 г. ЗАО «Центральная Европейская Фармацевтическая Компания»);

• состав и показатели качества линимента метилурацила (проект ФСП на линимент метилурацила 5% - представлен в Фармакологический комитет, письмо Департамента Государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств № 291 — 10 / 342 от 19.02.2001 г.);

• технология получения линимента метилурацила («Лабораторный регламент на производство линимента метилурацила 5%» — акт наработки серийных образцов от 17.04.2001 г. ЗАО «Центральная Европейская Фармацевтическая Компания»).

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы и результаты исследований обсуждались на научно-практической конференции «Современные тенденции развития фармации «(Самара, 1999 г.), на научно-практической конференции «Достижения и перспективы медицинской реабилитации» (Сочи, 1999 г.), на IV научно-практической конференции молодых ученых и специалистов НИИ Фармации «Современные проблемы фармации» (Москва, 1999 г.), на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2000гг.), на Н-ой Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001 г).

Публикации материалов исследований.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Федерального Государственного учреждения науки НИИ Фармации МЗ РФ (номер Государственной регистрации темы 0189. 4 246) и тематикой Проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН МЗ РФ.

На защиту выносятся следующие положения:

• результаты исследований по обоснованию состава и технологии мази и геля левомицетина и линимента метилурацила, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний кожи, а также ран и ожогов различной этиологии, в том числе гнойно-некротических;

• результаты изучения физико-химических, реологических и биофармацевтических характеристик лекарственных форм левомицетина и линимента метилурацила;

• результаты доклинического изучения специфической активности, местно-раздражающего, сенсибилизирующего и ранозаживляющего действия на лабораторных животных геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, двух экспериментальных глав, заключения, общих выводов, библиографии и приложений. Библиография включает 186 литературных источников, из них 30 на иностранных языках.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Теоретически и экспериментально путем изучения реологических параметров гелевых систем на основе Ареспола подобраны составы и разработаны технологии получения стабильных мягких лекарственных форм ранозажив-ляющего действия — геля левомицетина 5% и мази левомицетина 5% применительно к I фазе течения раневого процесса и линимента метилурацила 5% - для II репаративно-восстановительной фазы, в которых подобрана основа, обеспечивающая комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств разработанных препаратов в corn етствии с их терапевтическим действием.

2. Методом ротационной вискозиметрии выявлена зависимость структурно-механических свойств ранозаживляющих препаратов (эффективная вязкость, структурная стабильность, касательное напряжение сдвига, коэффициенты динамического разжижения) от концентрации полимера и масляной фазы, pH растворов и установлено, что разработанные мазь и гель левомицетина 5% и линимент метилурацила 5% обладают оптимальными реологическими параметрами: касательное напряжение сдвига 125 -ь 250 Па при скорости сдвига 115 -г- 295 с1.

3. Изучение фармацевтической доступности разработанных геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5% методом равновесного диализа показало, что высвобождение лекарственных веществ носит пролонгированный характер, достигая максимальной концентрации лекарственного вещества в диализате: 67% к пятому часу — для геля левомицетина, 62% к шестому часудля мази левомицетина, 68% к шестому часу — для линимента метилурацила, и удерживается на этом уровне в течение суток.

4. Стандартизация ранозаживляющих мягких лекарственных форм включает: качественный анализ препаратов методом тонкослойной хроматографиии (в системе 95% этанол: вода очищенная в соотношении 1:1), количественное определение левомицетина и метилурацила апробированным методом УФспектрофотометрии при длине волны 278 нм и 261 нм соответственно. Относительная ошибка среднего результата при Р=95% и п=10 составила: в геле -1,16%- в мази — 1,20%- в линименте — 0,90%, чю находится в пределах допустимой погрешности спектрофотометрического метода.

5. Проведенные микробиологические исследования и изучение антимикробного действия разработанных мягких лекарственных форм в отношении основных возбудителей гнойных осложнений ран выявили антимикробное действие в отношении St. aureus, Е. coli, и Pr. vulgaris, и низкую чувствительность Ps. Aeruginosa к этим препаратам. Сравнительный анализ антимикробной активности разработанных и выпускаемых фармацевтической промышленностью препаратов с левомицетином, понижается в ряду: мазь левомицетина 5% на основе с Аресполом, гель с левомицетином 5% на той же основе, мазь «Левосин», линимент «Левомицетин-Акри» 5%, линимент синтомицина 10%, линимент синтомицина 5%.

6. На моделях микробно-инфицированной (гнойно-некротической) раны, каррагенинового отека, термопоражения, химического ожога и по методу Три-нуса определена специфическая активность геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%. Установлено, что разработанные препараты обладают выраженными противовоспалительным, антиэкссудативным и раноза-живляющим действиями.

Изучение безвредности геля и мази левомицетина и линимента метилурацила показало, что препараты не обладают токсическим, местнораздражаю-щим, сенсибилизирующим и парааллергизирующим действием.

7. Разработаны проекты ФСП на мазь и гель левомицетина 5%, линимент метилурацила 5% и нормативная документация, направлены в Фармакопейный и Фармакологический комитеты МЗ РФ для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В комплексном лечении различных форм гнойных процессов и ран важное место занимает применение антибактериальных препаратов в виде разнообразных наружных лекарственных форм. Однако, при этом возникают проблемы, которые диктуют необходимость поиска новых, более эффективных лекарственных средств. Одной из причин низкой эффективности группы препаратов антимикробного действия является растущая устойчивость патогенной флоры к антибиотикам. С другой стороны, высокая аллергизованность населения к синтетическим препаратам требует определенной коррекции в подходах к созданию новых лекарственных форм антимикробного, ранозаживляющего, противовоспалительного и регенерирующего действий.

К лекарственным средствам, применяемым при местном лечении ран различной этиологии предъявляются особые требования, среди которых — мно-гонаправленность (одновременно антимикробный, противовоспалительный, обезболивающий и регенерирующий эффект), минимальное травмирующее действие на раневые и ожоговые поверхности.

В настоящее время известны и широко применяются многокомпонентные мази Левосин, Левомеколь, Диоксиколь, а также, линимент синтомицина 1%, 5% и 10%-ный и линимент «Левомицетин-Акри» 5%, содержащие действующее вещество — левомицетин. Однако, сам лекарственный препарат (лево-мицетин) по своим фармако-терапевтическим характеристикам подходит для лечения в I фазе раневого процесса, а мазевая основа, на которой производятся его препараты — для П-ой (репаративной) фазы. Для эффективного лечения гнойной раны в 1 фазе необходимо воздействие как минимум в трех направлениях: усиление оттока из раны, некролитическое действие, подавление микрофлоры.

Известно, что терапевтический эффект МЛФ в первую очередь определяется лекарственным веществом, а мазевая основа обеспечивает целенаправленный характер его биотрансформации и необходимое фармакотерапевтическое действие. Поэтому в настоящее время уделяется большое внимание разработке новых основ, обладающих ценными свойствами, соответствующими назначению мягких лекарственных форм.

Основное химико-фармацевтическое требование к мазевым основам, входящим в состав мягких лекарственных форм для лечения гнойных ран в первой фазе раневого процесса, а также при переходе во вторую фазу — наличие у них осмотической активности, обеспечивающей отток гнойно — некротического отделяемого из раны. В настоящее время ассортимент основ с такими свойствами незначителен. С учетом этого разрабатываются новые мазевые основы, основным свойством которых является осмотическая активность, создаваемая за счет осмотически активных компонентов (OAK): ПЭО 400, глицерина и пропиленг-ликоля [50,120,178].

Наряду с этим выявлена возможность усиления антимикробного (бакте-риостатического) действия левомицетина при условии растворения его в ПЭО 400. Это убедительно продемонстрировано исследованиями Г. С. Башура [12], при изучении влияния полиэтиленоксида на антибактериальную активность левомицетина с помощью общепринятой методики определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам путем двукратных серийных разведений антибиотика, растворенного в ПЭО 400 и в простом мясопептонном бульоне при рН=7,5-г7,6. Обнаружено, что чувствительность различных микроорганизмов к антибиотикам, растворенным в полиэтиленоксиде в отличие от растворов в мясопептонном бульоне существенно возрастает. Так брюшно-тифозные палочки оказались в 8 раз более чувствительными к левомицетину и в 12 раз — к синтомицину. Паротифозные палочки, А в 2 раза повысили чувствительность в растворах левомицетина на ПЭО 400, тогда как к синтомицину их чувствительность не изменилась.

Паратифозные палочки В оказались в 8 раз более чувствительными к синтомицину и в 4 раза — к левомицетину, по сравнению с контролем. Дизентерийные бактерии Григорьева-Шига оказались в 8 раз более чувствительными к растворам в ПЭО 400 левомицетина и в 2 раза — синтомицина, по сравнению с контролем. Аналогичное явление замечено с дизентерийными бактериями Флекснера. В тех же условиях эксперимента патогенные кишечные палочки оказались в 8 раз более чувствительными к левомицетину и в 4 раза — к синтомицину. Наблюдалось значительное повышение чувствительности белых стафилококков Вуд: к левомицетину — в 62 раза, к синтомицну — в 8 раз.

Сенная палочка также оказалась в 62 раза более чувствительной к раствору левомицетина в ПЭО 400. Растворение синтомицина в ПЭО 400 не повышало чувствительности этой палочки [12].

Столь скрупулезная ссылка на цифры не случайна. Ибо они убедительно демонстрируют преимущества левомицетина над синтомицином, растворенном в полиэтиленоксиде, в отношении наиболее распространенных возбудителей госпитальной инфекции (стафилококка, сенной палочки, патогенной кишечной палочки).

В этом часть ответа на вопрос: «Почему, при наличии в арсенале врачей такого большого количества антибиотиков, препаратом выбора в данном исследовании стал левомицетин ?». Развивая дальше эту мысль, можно отметить, что левомицетин подавляет многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, крупные вирусы, а так же спирохеты и по спектру антибактериальной активности он оказывает более сильное действие, по сравнению с другими антибиотиками третьей группы, на вышеперечисленные микроорганизмы. Токсическое воздействие его на организм человека гораздо меньше по сравнению с, широко применяемым уже не одно десятилетие в качестве наружного лекарственного средства, синтомицином, а высокая диффузионная способность левомицетина сквозь ткани позволяет достичь более выраженного бактериоста-тического эффекта при меньшей МПК. Кроме того, уже имеются практические результаты использования левомицетина в составе многокомпонентных мазей, в целом неплохо зарекомендовавших себя при местном лечении ран. Однако, стремление сделать их универсальными и усилить за счет других активных компонентов в ряде случаев приводит к противоположному эффекту.

Поэтому в своем исследовании мы попытались разделить действующие вещества (левомицетин и метилурацил) в отдельные лекарственные формы и усилить эффективность их антимикробного и регенерирующего действия за счет регуляции осмотической активности мазевых основ, в состав которых введен структурообразующий компонент — Ареспол, нейтрализованный до рН=5,5+7,5.

В течение последних 40 лет в фармацевтической практике западных стран стали активно использоваться РАПы. Наши ученые приложили много усилий, труда и энтузиазма в творческом поиске по созданию и производству отечественного редкосшитого акрилового полимера и использованию его в фармации.

Вспомогательные вещества из класса редкосшитых акриловых полимеров (РАП) применяются для получения вязких систем (мазей и гелей) и систем с высокой агрегативной и седиментационной устойчивостью (суспензии) при различном содержании твердой фазы, а так же таблеток, микрокапсул, лекарственных повязок и присыпок, стоматологических адгезивов, дисперсных систем на основе порошкообразных материалов, при получении вязких пролонгирующих растворов для глазных капель и суппозиторных основ. Гели РАПов обладают рядом преимуществ перед другими мазевыми основами: более высокой биофармацевтической доступностью, удобством применения, устойчивостью к факторам внешней среды.

Логично предположить, что сочетание активной мазевой основы с эффективным антибиотиком — левомицетином, обладающим широким спектром действия, как и с активным стимулятором тканевой регенерации — метилураци-лом, обеспечит высокую эффективность разработанных мягких лекарственных форм ранозаживляющего действия.

С учетом этих положений нами разрабатывались современные мягкие лекарственные формы, лишенные недостатков присущих многим препаратам для наружного применения, и обеспечивающие при этом высокую терапевтическую эффективность лекарственных средств. С целью обеспечения требуемой стабильности разрабатываемых мази, геля и линимента ранозаживляющего действия с левомицетином и метилурацилом, подбирал основа, которая обеспечивала бы весь комплекс необходимых структурно-механических и медико-биологических свойств данной лекарственной формы в соответствии с ее терапевтическим действием, учитывающим фазы раневого процесса.

Итак, регулируемая осмотическая активность мазевой основы — главный фактор, с которым связывалась надежда на успех в наших исследованиях, позволяющий создать оптимальные условия для очищения раны и антибактериальной защиты, адекватную фармакологическую кинетику лекарственного вещества и его фармацевтическую доступность, а также благоприятные условия для репаративных процессов.

Поэтому первоначально в исследованиях по разработке состава МЛФ проводился подбор мазевых основ. При этом предполагалось, что при лечении ран в первой фазе раневого процесса осмотическая активность мазевой основы должна быть выше, чем в препаратах предназначенных для лечения во второй фазе, в то время как структурированность препаратов — наоборот. Решение этого вопроса достигалось испытанием образцов содержащих различное количество ПЭО 400 и Ареспола.

Изучение реологических свойств мазевых основ позволяет утверждать, что концентрация структурообразующего компонента Ареспола 1% при 60%-ной концентрации ПЭО 400 позволяет получать гелевые системы, соответствующие требуемым фармакотерапевтическим и потребительским качествам. Реологические свойства эмульсионных основ при этом зависят от содержания масляной фазы, чем оно меньше, тем в большей степени повышаются значения эффективной вязкости с увеличением концентрации полимера.

Введение

лекарственных веществ (левомицетина и метилурацила) не изменили основные реологические параметры и биофармацевтические характеристики разрабатываемых мягких лекарственных форм.

С учетом этого обоснован состав геля и мази левомицетина 5% и линимента метилурацила 5%. Наличие масляной фазы в мази левомицетина вносит различия не только в состав, но и в стадии технологической схемы производства геля и мази левомицетина.

Изучение кинетики высвобождения левомицетина из геля и мази в опытах in vitro свидетельствуют, что интенсивность и полнота высвобождения действующих веществ из препаратов обусловлена в значительной степени такими факторами, как различные мазевые основы, растворимость в них левомицетина, осмотическая активность мазей.

Сравннгельная динамика высвобождения действующего вещества из исследуемых образцов МЛФ позволяет утверждать, что полнота высвобождения лекарственного вещества из разработанного геля левомицетина 5% выше, чем у линимента синтомицина 5% и 10%-ного, примерно, на 26% и 24% соответственно и из геля левомицетина, введенного по типу суспензии — в 1,8 раза.

Следовательно, если судить о фармацевтической доступности действующего вещества по динамике высвобождения левомицетина, то для разработанных МЛФ — геля и мази ранозаживляющего действия отмечалась более высокая скорость достижения максимальной концентрации лекарственного вещества в диализате и время терапевтического действия по сравнению с анализируемыми препаратами.

В целом же можно сказать, что разработанные МЛФ обладают высокой высвобождающей способностью, что говорит о правильном подборе вспомогательных веществ.

Исходная рабочая гипотеза, что разработанные гель и мазь левомицетина 5% обладают высокой антимикробной активностью не только за счет антибактериального компонента, но и из-за бакгериостатической активности ПЭО 400 подтвердилась не полностью. Так, по данным микробиологических испытаний в соответствии с методикой, рекомендованной ГФ-XI изд. и приложениями, разработанные МЛФ соответствуют требованиям. В то же время, изучение антимикробной активности этих препаратов в опытах in vitro показало минимальную зону задержки роста основных возбудителей гнойной инфекции вокруг лунок с мазевой основой, которая по диаметру не отличалась от размеров зон задержки роста тест — культур вокруг лунок с линиментом метилурацила и не превышала 9−11 мм.

В процессе хранения в течение двух лет в алюминиевых тубах структурно-механические характеристики разработанных препаратов существенно не изменились.

Доклинические испытания ранозаживляющих препаратов проводились на белых мышах, морских свинках и кроликах. Основные результаты их проанализированы и изложены в соответствующих подразделах и Приложениях.

В целом же следует отметить, что оценка эффективности лечения по объективным критериям течения раневого процесса выявила преимущества мази и геля левомицетина 5% по сравнению с линиментом синтомицина 10%, линиментом «Левомицетин — Акри «5% и мазью «Левосин» .

При этом резаные раны заживали быстрее ожогов II — III степени, а последние быстрее чем гнойно-некротические. Это обстоятельство, по нашему мнению, обусловлено не только сложностью и тяжестью гнойно — некротической раны, но и использованием метода биопсии. Так иссечение образцов тканей из центра и краев раны вызывает вспышку острого травматического воспаления, наслаивающуюся на текущие в ране процессы, что затрудняет сравнительный анализ. Поэтому можно лишь позавидовать исследователям, которым обстоятельства позволяли увеличить количество подопытных животных и для патоморфологических исследований на один срок забивать их [8, 9, 62, 71, 82, 83,110,139].

Тем не менее, проведенное патофизиологическое и патоморфологическое изучение течения гнойно-некротического процесса при лечении разработанными препаратами экспериментально вызванных инфицированных ран у кроликов показало ускорение заживления гнойных ран под воздействием разработанных МЛФ по сравнению с лечением гнойных ран широко применяемыми препаратами с левомицетином в среднем на 6 — 7 дней. Вероятно, это не предел. Видимо, в дальнейшем (в ходе клинических испытаний) встанет вопрос о методике лечения подобных ран разработанными препаратами с поэтапным их использованием: в первую фазу раневого процесса — мазь и гель левомицетина, а во вторую — линимент метилурацила.

Следует отметить, что на подопытных животных мазь левомицетина нам показалась более эффективной, чем гель. Сроки заживления ран у животных леченных разработанной нами мазью левомицетина 5% были самыми короткими и на 3 дня меньше чем у геля левомицетина 5%.

Фото 11. «Пациенты», участвовавшие в доклинических испытаниях разработанных препаратов.

На фото 11. представлены первые «пациенты» ощутившие на себе все отрицательные и положительные моменты доклинического испытания разработанных препаратов. К сожалению, некоторые из этих симпатичных животных стали жертвами экспериментов, в ходе которых замечены некоторые зоопсихо-логические особенности, не имеющие отношения к испытываемым МЛФ, но заслуживающие внимания.

Прежде всего, чем меньше животное, тем оно подвижнее. Но особенно подвижными и беспокойными были животные, которых в последующем забивали. Они проявляли агрессивность, активно вырывались из рук экспериментаторов, пытались вырваться из клетки, выискивали всякие щели, пытались потереть раневую поверхность, иногда срывая корочки на ране, чем нарушали процесс заживления. А их «стон» и «плач» во время операций и лечебных процедур болью отзывался в душе экспериментаторов и сотрудников экспериментальной лаборатории.

Прежде чем перейти к общим выводам, считаем уместным отметить, что в результате проведенных исследований были решены поставленные задачиразработаны состав и технология производства мягких лекарственных форм с левомицетином на современной мазевой основе с OAK и линимента метилура-цила, на гидрофильной мазевой основе, повышающие эффективность хорошо известных и широко применяемых лекарственных препаратов, изучены их основные физико-химические, биофармацевтические и технологические свойства. Результаты проведенных доклинических испытаний позволяют надеяться, что разработанные лекарственные препараты займут достойное место при лечении инфицированных ран.