Клинико-иммуногенетические особенности микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов

Клещевые нейроинфекции — группа трансмиссивных инфекционных заболеваний с острым или хроническим течением, большая часть которых приходится на клещевой энцефалит и иксодовый клещевой боррелиоз. Природные очаги этих инфекций имеют широкое мировое распространение, в том числе и на территории Российской Федерации. Показатели заболеваемости клещевым энцефалитом и Лайм-боррелиозом в Кировской области ежегодно в несколько раз превышают среднероссийские. В 2004 г. заболеваемость клещевым энцефалитом составила 3,57 на 100 тыс. населения, Лайм-боррелиозом — 21,7 на 100 тыс. населения (по Российской Федерации 2,9 и 4,5 на 100 тыс. населения соответственно).

Одновременная зараженность клещей I. persulcatus и I. ricinus возбудителями клещевого энцефалита и боррелиоза определяет возможность существования сопряженных природных очагов этих инфекций и создает условия для одновременного инфицирования ими людей и развития микст-инфекции (Э.И.Коренберг, 1993; А. Н. Алексеев, 1993). Диагностика сочетанного заболевания на ранних этапах представляет определенные трудности вследствие взаимного влияния инфекций друг на друга. Острый период микст-инфекции изучался многими учеными (Л.Н.Кравчук, 1993; Е. А. Лайковская, 1993; О. М. Лесняк, 1993; М. Л. Амосов, 2000), однако, полученные результаты имеют противоречивый характер. У исследователей нет единого мнения об особенностях клинических проявлений микст-инфекции, о подходах к ее классификации, методах ранней диагностики и лечения (Л.О.Бадалян, 1993; Л. И. Волкова, 1998; А. Н. Усков, 2003).

Исследования иммунного статуса больных микст-инфекцией немногочисленны, а их результаты неоднозначны (Л.Н.Кравчук, 1993; Л. В. Лукашова, 2000; М. Л. Амосов, 2000). Особенности распределения HLAI I антигенов у пациентов с сочетанной инфекцией не изучались, в то время как I при изолированном течении клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов выявлены определенные иммуногенетические маркеры (Л.0.4ерницына, 1990, Т. В. Егорова, 1998, Т. И. Муравина, 2001,.

С.В.Аббасова, 2002). Так, например, выявлена взаимосвязь гаплотипа А2В16 у женщин с развитием тяжелого течения при клещевом энцефалите. Поражение суставов при иксодовых клещевых боррелиозах связано с наличием А2, В15 и DR4 и т. д.

Изучение взаимосвязи антигенов главного комплекса гистосовместимости с различными вариантами болезни и изменениями I иммунного ответа организма позволят глубже понять патогенез микст-инфекции, разработать новые критерии прогнозирования характера течения и исхода заболевания с целью назначения своевременного лечения.

Цель исследования I.

Изучение клинико-иммунологических особенностей микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза во взаимосвязи с иммуногенетическими факторами. ¦ ¦ [ | 1.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов.

2. Оценить иммунный ответ организма при микст-инфекции.

3. Определить особенности распределения антигенов системы HLA у ! больных микст-инфекцией клещевого энцефалита и болезни Лайма.

4. Изучить роль иммуногенетических факторов в формировании различных клинических вариантов микст-инфекции.

5. Уточнить изменения со стороны иммунной системы при сочетанной.

I ! инфекции в зависимости от антигенов гйстосовместимости.

Научная новизна.

В результате выполненной работы впервые проведено комплексное клинико-эпидемиологическое, иммунологическое и иммуногенетическое изучение особенностей клинических проявлений острого периода микст-инфекции клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в эндемичном регионе Российской Федерации. 1 f i.

Изучены различные клинические варианты острого периода микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза, дана сравнительная характеристика клинических проявлений заболевания в зависимости от развития эритемной и безэритемной форм, Лихорадочного и менингеального 1 вариантов, одноволнового и двухволнового течения. Проведен сравнительный анализ острого периода сочетанной инфе&ции с изолированным течением клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза.

В эндемичном регионе впервые исследованы клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья иммунитета у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза в острый период заболевания. При развитии I различных форм сочетанной инфекции выявлены определенные особенности иммунного ответа организма. I.

Впервые в России среди больных микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза проведено исследование распределения HLAантигенов, их фенотипических и гаплотипических сочетаний. Выявлена i взаимосвязь антигенов гистосовместимости с различными клиническими проявлениями заболевания и иммунологическими показателями при различных I формах сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза. 1 ' 1.

Практическая значимость.

Результаты работы позволили:

— уточнить варианты течения микст-инфекции на начальных этапах заболевания, что имеет большое значение для своевременной диагностики сочетанной инфекции и лечения больных;

— установить изменения иммунной системы организма при различных клинических формах микст-инфекции, что позволило объяснить механизмы предрасположенности организма к развитию данного патологического процесса- '.

— определить иммуногенетические критерии формирования групп риска по предрасположенности к сочетанной клещевой инфекции и особенностям ее течения- ' i i.

— разработать критерии прогнозирования иммунного ответа и развития I разных вариантов микст-инфекции ' клещевого энцефалита и боррелиоза в зависимости от HLA-фенотипических особенностей;

— разработать клиническую классификацию острой микст-инфекции клещевого энцефалита и боррелиоза.

Внедрение в практику.

Принципы обследования больных ' 1 микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза включены в практическую деятельность врачей Кировской городской инфекционной больницы. '.

Материалы исследований используются в учебном процессе на лечебном и педиатрическом факультетах Кировской государственной медицинской 1 академии. Опубликовано учебно-методическое пособие для студентов «Клещевой энцефалит», утвержденное на УМО-5 от 14.01.2005 г.

Положения, выносимые на защиту.

— микст-инфекция характеризуется развитием в большинстве случаев безэритемной формы заболевания с лихорадочным или менингеальным вариантами течения, которая протекает с выраженной интоксикацией и на фоне значительных изменений иммунного статуса больных;

— выявленные особенности распределения HLA-антигенов у пациентов с микст-инфекцией клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза дают возможность 1 прогнозировать возникновение и особенности течения заболевания с целью выбора тактики ведения больного.

I I.

Апробация диссертационного материала.

Результаты клинических наблюдений1 и' исследований доложены и I обсуждены на областной научно-практической конференции, посвященной 625летию г. Кирова (Киров, 1999), на 6-ой итоговой конференции молодых ученых i и студентов (Киров, 2000), на областной йаучно-практической конференции «Проблемы клещевых нейроинфекций» (Киров, 2001), на 7-ой итоговой конференции молодых ученых и студентов j (Киров, 2003), на VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на совместном заседании кафедр инфекционных болезней с курсом эпидемиологии и детских I инфекций, госпитальной терапии, гематологии и геронтологии, микробиологии, патологической физиологии Кировской i государственной медицинской I академии (Киров, 2005). По теме диссертаций’опубликовано 19 научных работ.

Выводы.

1. Доля микст-инфекции составляет 21% от заболеваемости клещевым энцефалитом и 3% - Лайм-боррелиозом. В структуре сочетанной инфекции преобладает безэритемная форма (90%) с лихорадочным (49%) или менингеальным (51%) вариантом заболевания.

2. Для острого периода микст-инфекции характерна активация как Т-клеточного звена иммунитета со снижением относительного содержания CD8+KneTOK, так и В-звена с усилением процессов антителообразования. Фагоцитарная активность нейтрофилов уменьшается, но при этом усиливаются кислородзависимые механизмы киллерной способности фагоцитов. Наиболее значимые отклонения регистрируются при безэритемной форме и менингеальном варианте инфекционного процесса.

3. Предрасположенность к сочетанной инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза ассоциируется с HLA-антигенами Al, А26, АЗО, В35, В41, Cw2, фенотипом В17,27 и гаплотипическими сочетаниями A1JB41- А26, В14- А26, В27. Резистентность к развитию заболевания связана с HLA-специфичностыо A3, фенотипом А2,3 и гаплотипом АЗ, В7.

4. Различные клинические проявления микст-инфекции связаны с определенными иммуногенетическими маркерами: эритемная форма — с HLA-A29, безэритемная — с HLA-A32, В17- лихорадочный вариант заболевания — с HLA-A32, менингеальный и/или менингоэнцефалити-ческий — с HLA-A9, Cw2.

5. С HLA-маркерами сочетанной инфекции Al, В35, В41 и Cw2 ассоциируется недостаточный клеточный и гуморальный иммунитет, который и определяет предрасположенность к развитию заболевания. У носителей HLA-антигена A3 — фактора резистентности при микст-инфекции — определяется адекватный иммунный ответ организма.

Практические рекомендации.

Диагноз микст-инфекции клещевого рнцефалита и Лайм-боррелиоза 1 необходимо основывать на данных ' эпидемиологического анамнеза (присасывание клеща, посещение леса в сроки инкубационного периода заболевания), клинических проявлениях болезни (развитие интоксикации, менингеального синдрома, клещевой мигрирующей эритемы) и результатах серологических исследований на обе инфекции.

Лицам, у которых через 1 месяц после присасывания клеща или посещения.

I «I | леса отмечаются явления интоксикации i (лихорадка, слабость, миалгии, артралгии), менингеальный синдром-, > необходимо проведение серологического обследования на клещевой энцефалит и иксодовые i клещевые боррелиозы в динамике с использованием парных сывороток с I целью выявления безэритемной формы, (лихорадочного и менингеального вариантов микст-инфекции клещевого энцефалита и Лайм-боррелиоза.

На основании результатов исследований 'мы предлагаем следующую классификацию острой микст-инфекции ишещевого энцефалита и Лайм! t боррелиоза: ! ! i.

Инфекция Форма Варна! JT, 1 I I’M Течение Степень тяжести.

Манифестная Эритемная Безэритемная Лихорадочный Менингеальный Менингоэнцефали Менингоэнцефало Миелитический Полирадикулонев 1 i 1 i " ! i i «тическии полио- ' I з^тический, Одноволновое г Двухволновое Легкая Средняя Тяжелая.

Субклиническая Клинических проявлений заболевания нет, диагноз ставится на основании < < результатов серологического исследования и/или ПЦР.

4. Учитывая преобладание в структуре микст-инфекции безэритемных форм и I лихорадочного варианта заболевания и 1 отсутствие клинических отличий сочетанной инфекции от безэритемных форм Лайм-боррелиоза и лихорадочной формы клещевого энцефалита, пациентам, заболевшим после I присасывания клеща в течение 1 месяца, необходима этиотропная терапия, направленная на оба возбудителя. ь.

5. В качестве дополнительных критериев^ формирования групп риска по развитию микст-инфекции с целью проведения иммуноглобулинеи антибиотико-профилактики после присасывания клеща могут I использоваться генетические факторы предрасположенности к сочетанной инфекции — HLA-антигены Al, А26, АЗО^ В35, В41, Cw2, фенотип В 17,27 и I гаплотипические сочетания А1, В41- А26, В14- А26, В27.

6. Иммуногенетическими маркерами эрите^ных форм сочетанной инфекции являются HLA-антиген А29, фенотип В27,41 и гаплотипы А2, В41, А29, В17;

I ¦ безэритемных — HLA-специфичности А32, В17, фенотипические сочетания ' j.

А 1,2 и, А 1,25- лихорадочных вариантов — HLA-детерминанта A3 2 и фенотип I I.

В 14,27- менингеальных (и/или менингоэнцефалитических) — HLA-антигены А9, Cw2 и гаплотипические сочетания А1]В13, А29, В8- одноволнового I течения — фенотип А1,25 и гаплотип А26, В13- двухволнового течениягаплотипическое сочетание А1, В13. Учитывая особенности распределения HLA-антигенов при различных клинических формах и вариантах микст-инфекции, можно прогнозировать характер течения заболевания и определить тактику рационального комплексного лечения больных.

144 i I ' j «.

7. Иммунологическими критериями развития двухволнового течения,.

Hi менингеального и менингоэнцефалитического вариантов микст-инфекции являются уменьшение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, снижение гуморального иммунитета, заключающееся, в снижение образования антител, а также уменьшение фагоцитарной активности нейтрофилов.