Динамика ишемии миокарда, показателей функции эндотелия и активности тромбоцитов в условиях пищевой жировой и физической нагрузок и возможность их модификации при применении триметазидина МВ у больных

Коронарная болезнь сердца (КБС), обусловленная атеросклерозом, является главной причиной смерти во всех промышленно развитых странах мира, в том числе и России [30]- Исследования последних лет существенно расширили наше представление о механизмах атеротромбогенеза.

Показано, что ранний этап в развитии атеросклероза связан с дисфункцией сосудистого эндотелия [4, 21, 32]. Повреждение эндотелия сосуда или эндотелиальная дисфункция (ЭД) определяется как дисбаланс между вырабатываемым эндотелием факторами вазодилатации (простациклин 12 (Р012), монооксид азота (N0), фактор гиперполяризации, натрийуретический пептид С-типа, адреномедулин) и факторами вазоконстрикции (тромбоксан А2 (ТхА2), РОН2, эндотелии-1, эндоперокиси и др.) [94, 103,221,224].

N0 — основной вазодилататор [143, 154, 222, 225]. В физиологических условиях N0 постоянно вовлекается в адаптацию сосудистой системы к повышенным-метаболическим потребностям и физическим нагрузкам (ФН) [83, 120]. В нормальном эндотелии небольшое количество N0 постоянно высвобождается для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации. При развитии атеросклероза выработка N0 снижается [120, 136, 222]. Имеются сообщения о нарушении процесса синтеза Рв12 в зоне ранних атеросклеротических пораженийсосудов [100- 101]: Показано, что степень подавления простациклин-синтетазной активности сосудов зависит от распространенности и выраженности коронарного атеросклероза [122,

171];

Поврежденный эндотелий утрачивает тромборезистентность вследствие нарушения высвобождения как^О, так и РС12, что приводит к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов [52, 53]. Активируемые тромбоциты продуцируют ТхА2, который, с одной стороны, усиливает их агрегацию, приводя к ускоренному росту тромбоцитарного тромба, а, с другой стороны, оказывает сосудосуживающий эффект, тем самым способствуя развитию ишемии миокарда [216]. Показано, что уровень ТхА2 в крови зависит от тяжести клинических проявлений КБС [130, 139].

Повреждение сосудистой стенки при атеросклерозе и КБС подтверждается увеличением концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда (фВ) [39, 48, 142]. ФВ является связующим звеном между тромбоцитами и «обнаженным» субэндотелием, вот почему его гиперпродукция ведет к образованию внутрисосудистых тромбоцитарных конгломератов и, следовательно, к тромбозу. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация каскада коагуляции, а, следовательно, и усиление тромбообразования. Сопряженность изменений показателей, отражающих функциональную активность эндотелия и агрегационную активность тромбоцитов (N0, Р012, фВ, ТхА2), с клинически выраженным коронарным атеросклерозом требует дальнейшего изучения с целью расширения наших представлений о механизмах развития ишемии миокарда и проведения оптимальной кардио — и вазопротективной терапии.

Причиной подавления простациклин-синтетазной активности сосудов и сдвига метаболизма арахидоновой кислоты (АК) в сторону преимущественного синтеза тромбоцитами ТхА2 может быть прямое действие на сосудистую стенку атерогенных липидов и липопротеидов (ЛП) крови [56, 57].

Показано, что гипертриглицеридемия, выявляемая натощак, сопровождается повышением в крови уровня конечного метаболита ТхА2 -ТхВ2, а гиперхолестеринемия — снижением уровня конечного метаболита Рв12 — 6 кето — РвБ^ [228]. Кроме того, у лиц с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) обнаружен наименьший срок жизни тромбоцитов. Это, очевидно, является доказательством их усиленной адгезии и потребления в кровотоке как отражение процесса внутрисосудистой коагуляции и пристеночного тромбообразования [104]. Вопросы взаимосвязи нарушений в липидном спектре крови с изменениями негативной направленности метаболизма простаноидов и показателей функции эндотелия требуют дальнейшего изучения.

Особый интерес представляет исследование этих взаимодействий в условиях провокационных тестов, например, на фоне приема пищи и при выполнении острой ФН. Установлено, что пищевые нагрузки (в виде насыщенных жиров или легкоусвояемых углеводов — глюкозы) и ФН высокой интенсивности (у больных КБС порогового, уровня) негативно влияют на многие факторы атеротромбогенеза (повышая уровень липидов и ЛП, инсулина, фибриногена, VII фактора коагуляции, С-реактивного белка, снижая уровень фибринолитической активности, N0) и могут запускать механизмы развития’ишемии миокарда. '13, 14, 24, 125].

У человека, приемпищи, особенно богатой животными жирами и глюкозой, может вызывать такие гемодинамические и метаболические изменения в миокарде, которые при" наличии атеросклеротических поражений венечных артерий способны провоцировать приступ стенокардии (НеЬегёеп М, 1772). Выполнение острой ФН после еды больными КБС часто сопровождается более ранним развитием стенокардии, ишемии миокарда и снижением порога болевой чувствительности [119, 131, 223]. Механизмы развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда до настоящего времени четко* не определенны. Результаты исследований, проведенные Бубновой М. Г., указывают, что в основе развития ишемии миокарда и частой желудочковой экстрасистолии у больных КБС при велоэргометрической (ВЭМ) пробе, проводимой после пищевой жировой' нагрузки (ЖН) в виде 20% сливок, лежит снижение максимального потребления кислорода (МПК) миокардом [13].

Постпрандиальная стадия, развивающаяся после ЖН, характеризуется нарастанием концентрации ТГ вплоть до 6 часов после ЖН, за счет накопления атерогенных ЛП, богатых ТГ, и их ремнантов в кровотоке [11, 16, 17, 199]. Наиболее высокий уровень постпрандиальной липемии /гипертриглицеридемии, сочетающейся с проатерогенными отклонениями в липидном спектре крови, обнаруживается у больных с ангиографически более выраженным атеросклерозом в коронарных артериях (КА) [12]. С одной стороны, показано, что ЛП, богатые ТГ, и их ремнанты вовлекаются в процесс образования коронарного атеросклероза, и их высокий уровень после приема жирной пищи, является прогностически неблагоприятным фактором в развитии инфаркта миокарда (ИМ) [118, 126, 207]. С другой стороны, можно полагать, что ЛП, богатые ТГ, воздействуя на сосудистую стенку в течение всего постпрандиального периода, могут содействовать вазоконстрикторному эффекту через снижение продукции NO в клетках эндотелия сосуда [210]. Так, уже через 2 часа после пищевой ЖН даже у здоровых лиц может наблюдаться выраженное снижение кровотока в плечевой артерии, сохраняющееся до 4 часов [68, 69]. В эксперименте обнаружено, что постпрандиальная гипертриглицеридемия замедляет скорость кровотока, в том числе в анатомически нормальных КА, что может ухудшать перфузию миокарда и провоцировать его ишемию [118, 120].

Снижение физической работоспособности (ФРС) и МПК у больных КБС после ЖН сопряжено с постпрандиальной гиперактивностью факторов коагуляции (уровень фибриногена и VII фактора) и снижением активности фибринолиза [13]. По мере выраженности клинических проявлений атеросклероза в КА, гиперактивность факторов тромбообразования усиливается. На сегодняшний день нет четких представлений, как изменения в системе эйкозаноидов, показателях функциональной активности тромбоцитов и эндотелия после приема пищи связаны с развитием постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда. Неясно, как ФН порогового уровня, выполняемая больными КБС на фоне пищевой ЖН, может влиять на компоненты простациклин-тромбоксановой системы и активность эндотелия сосуда. Требует уточнения вопрос: насколько сочетанное применение экзогенных нагрузок ЖН и ФН, может выявлять латентные отклонения в параметрах, отражающих функциональную активность эндотелия и тромбоцитов?

Развивающиеся у больных КБС после приема жирной пищи гиперинсулинемия и транзиторная инсулинорезистентность может также содействовать повреждающим сосудистым эффектам: реакция на вазодилатационное воздействие снижается, а на вазоконстрикторное усиливается, и как — следствие развивается ишемия миокарда [13, 181]. При предполагаемом нарушении синтеза N0 в условиях повышенной концентрации в крови экзогенных ТГ, в том числе и жирных кислот (ЖК) и снижения потребления кислорода миокардом на фоне пищевой ЖН (ЖН требует повышенного расходования кислорода) у больных КБС процессы энергообеспечения миокарда начинают страдать. После ЖН и последующей острой ФН повышение в крови концентрации неэстерифицированных ЖК (НЭЖК), конвертирующихся в ацетил-коэнзим А, ведет к тому, что энергообразование в клетках, в том числе миокарда, осуществляется за счет (3-окисления ЖК. Усиленное окисление ЖК ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и тормозит окисление глюкозы в митохондриях. Нарушение динамического равновесия между окислением ЖК и глюкозы в кардиомиоцитах активирует анаэробный гликолиз, в условиях которого повышаетсявосприимчивость миокарда к ишемическому повреждению. При поступлении в организм кислорода ниже необходимого уровня, например на фоне экзогенных воздействий (приема пищевой ЖН и острой ФН), у больных КБС из-за несостоятельности кардиореспираторной системы создаются все условия для снижения активности процессов окисления в тканях и миокарде, возрастания вклада в ресинтез макроэргических соединений анаэробного гликолиза и последующего развития ишемии миокарда.

Известно, что в миокарде процессы гликолиза протекают преимущественно в аэробных условиях. Можно полагать, что препараты, действие которых направлено на снижение окисления ЖК или стимуляцию окисления пирувата, будут эффективными в устранении постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда, а также коррекции атеротромбогенных нарушений, развивающихся после приема жирной пищи. Одним из направлений в лечении постпрандиальной стенокардии, очевидно, может быть оптимизация энергетического метаболизма миокарда, улучшение функции эндотелия и устранение возможного дисбаланса простациклин-тромбоксанового соотношения. Перспективен в этом отношении препарат триметазидин МВ, селективно ингибирующий бета-окисление ЖК за счет блокирования одного из ферментов этого процесса — длинноцепочечной 3-кето ацил — КоА тиолазы [88, 89].

Триметазидин-МВ способствует переходу с высокозатратного окисления ЖК на менее кислородозатратный путь окисления глюкозы, что приводит к уменьшению внутриклеточного ацидоза, нормализации энергетического метаболизма миокарда и уменьшению проявлений его ишемии. Накапливающиеся при этом ЖК используются клеткой для восстановления фосфолипидных мембран. Антиишемический эффект триметазидина МВ в условиях ЖН не изучался. Кроме того, предстояло оценить не только антиишемическую активность триметазидина МВ у больных КБС на фоне экзогенных стрессовых воздействий (ЖН и ФН), но и исследовать наличие у данного препарата других дополнительных эффектов, которые могут содействовать его основному цитопротективному действию. Не определено также влияние триметазидина МВ на параметры функции эндотелия, эндогенные простаноиды и активность тромбоцитов, в том числе в условиях пищевой ЖН и острой ФН.

Цель работы: Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на ишемию миокарда^ регуляторы эндотелиальной функции и активности тромбоцитов у больных КБС, и оценить возможность их модификации при применении селективного ингибитора Р-окисления ЖК — триметазидина МВ.

Задачи исследования:

1. Определить влияние пищевой ЖН на показатели ФРС и ишемию миокарда при ВЭМ пробе у больных КБС.

2. Изучить влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на содержание в крови вазодилататоров (метаболитов N0 и Р012) у больных КБС.

3. Исследовать влияние пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН на уровень Тх2 и активность фВ у больных КБС.

4. Оценить влияние триметазидина МВ на показатели ФРС и ишемию миокарда, а также концентрацию лактата и инсулина в условиях пороговой ФН, проводимой на фоне пищевой ЖН, у больных КБС.

5. Выяснить возможность триметазидина МВ. в модификации показателей эндотелиальной функции и активности тромбоцитов после ЖН и ее комбинации с пороговой ФН у больных КБС.

Научная новизна

Впервые в условиях провокационных тестов: однократной пищевой ЖН и ее комбинации с пороговой ФН, у больных КБС изучены изменения показателей, отражающих функциональную активность эндотелия сосудаN0, РИг, фВ, и тромбоцитов — ТхА2. Впервые исследована взаимосвязь этих показателей с нарушениями в ЛС крови, гормонами (инсулином) и клиническими проявлениями коронарного атеросклерозастенокардией/ишемией миокарда в постпрандиальный период — после пищевой ЖН и последующей пороговой ФН. Установлена вовлеченность изучаемых метаболических параметров — липидов, ЛП, лактата и инсулина, показателей эндотелиальной функции сосудов — N0, Р012, фВ и активности тромбоцитов — ТхА2 в механизм развития постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Впервые показано, что селективный ингибитор р-окисления ЖКтриметазидин МВ способен предотвращать постпрандиальную ишемию миокарда и позитивно влиять на параметры эндотелиальной функции, активности тромбоцитов и простациклин-тромбоксановую систему после пищевой ЖН и при ее сочетании с пороговой ФН.

Определена целесообразность разработки специальной стратегии вмешательств при постпрандиальной стенокардии и ишемии миокарда.

Практическая значимость

Полученные результаты уточняют некоторые механизмы развития стенокардии/ишемии миокарда после еды (постпрандиальной стенокардии), что позволяет оптимизировать лечение больных КБС. Показана возможность применения теста с комбинированной нагрузкой — пищевой ЖН и пороговой ФН в качестве нового метода, позволяющего определить латентные нарушения в функциональной активности эндотелия сосудов и дисбаланс простациклин-тромбоксановой системы крови.

Продемонстрирована возможность коррекции постпрандиальной стенокардии /ишемии миокарда и развивающихся при этом метаболических и атеротромбогенных нарушений посредством назначения селективного ингибитора (3-окисления ЖК — триметазидина МВ.

Применение нового функционально-биохимического подхода в виде теста с комбинированной нагрузкой и анализом динамики показателей функциональной активности эндотелия — N0 и простациклин-тромбоксановой системы — ТхАг, Р012 помогают контролировать эффективность лечения стенокардии (ишемии миокарда), в т. ч. постпрандиальной.

Заключение