Синдром Жильбера: клиника, диагностика, функциональное состояние печени (клинико-генетическое исследование)

Актуальность исследования.

Синдром Жильбера известен на протяжении более 100 лет. Под синдромом Жильбера понимают разновидность доброкачественной непрямой гипербилирубинемии, обусловленную наследственным дефектом промоторной области гена 1ЮТ 1А1, кодирующего фермент уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазу, который играет главную роль в метаболизме билирубина. При всех доброкачественных гипербилирубинемиях отмечается снижение его активности.

Распространенность генетического дефекта 1ЮТ 1А1 в популяции значительна, гомозиготное носительство имеет место от 5 до 10% в разных регионах, а гетерозиготное носительство достигает 40−45%. Эти цифры показывают, что диагноз синдрома Жильбера является нередким. Исследования по изучению распространенности мутации гена 1ЮТ 1А1 в Российской популяции не проводились.

Диагностика синдрома Жильбера до сих пор остается достаточно сложной, несмотря на развитие диагностических технологий. Диагноз, как правило, ставиться методом исключения, с применением пункционной биопсии печени. Все это занимает достаточно много времени и приводит зачастую к гипердиагностике хронических гепатитов, или нередко больные остаются недообследованными. При наличии огромного количества.

1 / и и 1 и функциональных тестов (гипокалорииныи, рифампициновыи, с никотиновои кислотой, с фенобарбиталом) не выработан оптимальный алгоритм применения, основанный на их чувствительности и специфичности. ~ Синдром Жильбера относят к аутосомно-рецессивным заболеваниям, но в последнее время появляются публикации о возможности повышения билирубина и у гетерозиготных пациентов. Характеристика течения болезни у них описана недостаточно.

Синдром Жильбера — болезнь с благоприятным течением, и основным проявлением заболевания является неконъюгированная гипербилирубинемия, обращает на себя внимание большое количество жалоб на боли и дискомфорт в брюшной полости, на слабость, утомляемость. Однако в доступной нам литературе встречаются лишь данные о сопутствующих заболеваниях, таких как хронический гастрит, дисфункция желчного пузыря. Данных, обобщающих обмен билирубина и клиническое течение болезни, не представлено.

Имеются сведения о развитии острых токсических реакций на лекарственные препараты (такие как парацетамол), что заставляет вносить изменения в противопоказания к применению лекарств или модификации дозы у больных синдромом Жильбера, но механизмы, приводящие к усилению токсических свойств давно известных препаратов, до конца не понятны, тем более что у большинства этих лекарств УДФГТ 1 в метаболизме не участвует.

Цель работы.

Совершенствование диагностики синдрома Жильбера на основании функциональных и генетических методов исследования. Задачи работы.

1. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований выделить варианты течения синдрома Жильбера;

2. Определить генотип 1ЮТ 1А1 у больных с синдромом Жильбера и его влияние на клинические проявления заболевания;

3. Оценить диагностическую значимость функциональных проб с низкокалорийной диетой и фенобарбиталом относительно результатов генотипирования;

4. Изучить функциональное состояние микросомальных ферментов печени с помощью антипиринового теста;

5. Выявить частоту сочетания синдрома Жильбера с эссенциальным тремором.

Научная новизна.

Впервые выделены клинические варианты течения СЖ (диспептический-43,2%, астеновегетативный — 15,9%, Желтушный — 14,8%, бессимптомный-26,1%.). Установлено частое (в 38,6% случаев) сочетание СЖ с эссенциальным тремором.

Впервые в Российской Федерации проведено генотипирование больных с СЖ по гену иСТ 1А1.

Определена диагностическая значимость положительной пробы с гипокалорийной диетой, положительной пробой на фенобарбитал и в комплексе.

Выявлено нарушение функционального состояния печени у 60,0% больных СЖ, которое проявилось падением клиренса антипирина вследствие снижения активности печеночных моноаминооксидаз.

Впервые установлено уменьшение синтеза норантиприна и увеличение синтеза гидрооксиантипирина у больных СЖ, что может являться одной из причин развития побочных реакций при приеме медикаментов метаболизирующихся системой микросомальных ферментов печени у данной группы больных.

Практическая значимость.

Разработаны современные критерии диагностики синдрома Жильбера на основании генетических и функциональных методов исследования, позволяющих уменьшить необходимость проведения диагностической биопсии печени.

Предложена классификация синдрома Жильбера по клиническим вариантам, генотипам и функциональному состоянию печени.

Определены группы риска больных синдрома Жильбера по развитию побочных реакций при медикаментозной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синдром Жильбера проявляется следующими клиническими вариантами: диспепсическим, астеновегетативным, желтушным, латентным. У 39% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором.

2. Достоверная диагностика синдрома Жильбера осуществима при последовательном применении функциональных тестов: низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом.

3. Клинические проявления синдрома Жильбера возможны как при гомозиготном статусе по 1ЮТ 1А1, так и при гетерозиготном статусе по 1ЮТ 1А1. У больных с гетерозиготным статусом преобладает латентный вариант течения заболевания, который выявляется при проведении нагрузочных проб.

4. У больных с синдромом Жильбера нарушение глюкуронизации может сочетаться со снижением функциональной активности системы цитохромов Р-450.

Апробация результатов исследований.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XXIX научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии, 6-ом Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Петербург 2005». Результаты исследования опубликованы в 10 печатных работах. Получен патент на изобретение. Апробация работы проведена на заседании Ученого Совета ЦНИИГ 1 июля 2005 года.

ВЫВОДЫ.

1. Среди больных с неконьюгированной гипербилирубинемией синдром Жильбера встречается в 68,2% случаев. На основании клинических особенностей и лабораторных исследований установлены четыре варианта течения заболевания: диспепсический, астеновегетативный, желтушный, латентный.

2. У всех больных синдромом Жильбера при генотипировании выявлены изменения в промоторной области иОТ1А1, свидетельствующие о наличии мутации в гетероили гомозиготном состоянии. Преобладали гомозиготные носители (81,9%), у которых заболевание характеризовалось более высоким исходным уровнем билирубина и выраженным ответом на функциональные пробы. У гетерозигот (50%) синдром Жильбера протекал в латентной форме.

3. У 38,6% больных синдром Жильбера сочетается с эссенциальным тремором, что указывает на наличие генетической взаимосвязи между ними.

4. При последовательном применении низкокалорийной диеты и пробы с фенобарбиталом чувствительность диагностического теста возрастает до 78,4%, а специфичность — до 97,6%.

5. У 60% больных с синдромом Жильбера выявлено достоверное снижение функционального состояния микросомальных ферментов печени.

Практические рекомендации.

1. У больных синдромом Жильбера рекомендуется выделять клинические варианты течения, с целью оптимизации лечения.

2. Больным с подозрением на СЖ целесообразно проводить тест с низкокалорийной диетой с последующим назначением фенобарбитала. В случае сомнительных результатов данных тестов целесообразно проведение генетического анализа. В случае достоверных изменений билирубина на нагрузочные тесты генотипирование желательно, но не обязательно.

3. У больных синдромом Жильбера необходимо проводить обследование на наличие статокинетического тремора с целью ранней диагностики эссенциального тремора.

4. У больных СЖ в случае необходимости назначения (высоких доз или для длительной терапии) лекарств, метаболизирующихся системой МОС печени, желательно проводить антипириновую пробу с исследованием метаболитов антипирина в моче для оценки риска побочных реакций.