Возрастная реактивность. 
Основы патологии: общая нозология

Каждому периоду онтогенетического развития человеческого организма присущ свой, особый вид реагирования на внешние и внутренние раздражители. Онтогенез можно представить как процесс временного развертывания генетических программ в виде их экспрессий и репрессий. Отсюда и неодинаковость реагирования различных возрастных групп на один и тот же раздражитель. Например, новорожденные, более устойчивы к острой гипоксии, чем взрослые, по сравнению с ними порог болевой чувствительности у них выше. В то же время из-за неполного развертывания генетически детерминированной программы воспалительного процесса они крайне чувствительны к гноеродной инфекции (малоэффективна барьерная функция воспаления). В детском возрасте хорошо компенсируются пороки сердца (при отсутствии интоксикации), редко бывают инфаркты миокарда.

Таким образом, в определенном возрасте может быть более высокая устойчивость по отношению к одним раздражителям и низкая резистентность — по отношению к другим. В связи с этим широко распространенное мнение о том, что реактивность детей снижена (в сравнении с взрослым организмом), выглядят не совсем верно. Возможно, более правильно говорить в данном случае — она у детей иная (Тур А. Ф., 1955, Чурилов Л. П., 2015).

Мы уже отмечали, что механизмы реактивности в основном носят защитный характер, они в значительной мере определяют динамику и исход того или иного заболевания. Говорили так же и о том, что в болезни всегда существует два противоположных начала — «повреждение» («полом») и «защита» («мера против болезни»). Отсутствие «повреждения» есть здоровье, а отсутствие при «повреждении» «защиты» означает смерть, т. е. в любом случае болезнь не возникает. Напоминание об этом нам необходимо для лучшего усвоения активации механизмов реактивности в зависимости от этапа онтогенеза и в связи с этим характера и исхода влияния патогенных факторов при этом на организм. Можно выделить ряд положений:

• • выбор программ реагирования, доступных индивиду тем меньше, чем ближе к началу онтогенеза. В эмбриогенезе «способность заболеть» гораздо меньше, чем в позднем фетогенезе. Бластула гибнет чаще, чем эмбрион, а зигота чаще бластулы. Следовательно, на более ранних этапах онтогенеза практически отсутствует одна из составляющих болезни, «защита», которая в значительной мере определяется механизмами реактивности. Это приводит к тому, что в этот период жизни организм «чаще умирает» в ответ на действие патогенных факторов. Клинически это подтверждается тем, что беременность чаще прерывается на ранних сроках, количество ранних выкидышей превышает число поздних. Здесь уместно вспомнить известный парадокс Й. Добберштейна: «Если бы мы не болели — мы бы чаще умирали»;
• • чем ближе к началу онтогенеза, тем у имеющихся программ реагирования меньше диапазон ответа на действие различных патогенных факторов. Так бластула более ограничена в реагировании, чем эмбрион, который, в свою очередь, имеет меньший диапазон ответов в сравнении с плодом. Эмбриональный период онтогенеза характеризуется в основном двумя формами реакций — гибелью или развитием пороков органов. Плод дает уже более дифференцированные ответы, помимо фагоцитоза, наблюдаются и сосудистые составляющие воспалительного процесса. Все это и понятно — невозможно дать полный ответ, если генетическая программа адекватного ответа еще не развернута окончательно, вследствие чего не в полной мере сформировалась и структурно-функциональная основа для такого реагирования. Поэтому характер ответа организма на ранних этапах онтогенеза на патогенные факторы определяется в основном не свойством повреждающего агента, а набором тех программ реагирования, которые на момент воздействия уже активировались;
• • чем моложе индивид, тем более насыщена динамика реактивности во временном отношении. Данное положение убедительно подтверждается примерами, приведенными Чуриловым Л. П. (2015): «Терапевт может пренебрегать даже возрастной разницей в 5 лет между пациентами возраста 25 и 30 лет с одним и тем же диагнозом. Но ход болезни, безусловно, будет различным у детей 6 и 11 лет. На первом году имеют значение уже месяцы — скажем, диета восьмимесячного ребенка будет неприемлема для четырехмесячного. В течение первого месяца внеутробной жизни важны недели: желтуха, продолжающаяся неделю, может еще рассматриваться как физиологическая, но если она затягивается более, чем на 10 дней, — весьма вероятен ее патологический генез». И далее: «У эмбриона счет пойдет уже на дни: один и тот же фактор вызывает пороки разных органов, поражая эмбрион в разные моменты органогенеза».

Таким образом, по мере онтогенетического развития механизмы ответа организма на внешние и внутренние факторы постепенно усложняются, расширяется диапазон между верхними и нижними границами реагирования клетки, ткани, системы и организма в целом. Наиболее оптимальным, в свете учения о реактивности, считается средний период жизни человека, когда программные механизмы реагирования полностью развернуты, активно работают регуляторные системы (нервная, эндокринная и другие). В это время жизни ответ организма на различные факторы приобретает разнообразный и сложный характер и, как правило, реактивность высокая.

По мере старения, примерно с 40—50 лет, эффективность реагирования постепенно снижается, отмечается тенденция к нарастанию несовершенства реактивности. В старческом возрасте наблюдается ограничение лабильности регуляторных систем механизмов реагирования, сужение способности их к быстрой и своевременной перестройке. Лица пожилого возраста восприимчивы к инфекциям, у них часто развиваются различные воспалительные процессы, увеличивается число иммунных нарушений, они в большей степени подвержены онкологическим заболеваниям. Причина этого — истощение иммунной системы, снижение функций барьерных систем организма. Отмечается так же ослабление процессов регенерации, ограничение свободы реагирования (уменьшается диапазон реагирования между его верхними и нижними границами), наблюдается недостаточность регулирующих и интегративных механизмов (нарушение функции ЦНС, эндокринной и других систем).

Процесс старения, а соответственно и ослабление механизмов реактивности в данный период онтогенеза еще недостаточно изучен. Существует несколько групп теорий старения, рассматривающих вопросы старческой инволюции с различных позиций.

Одни из них представляют старение как изнашивание — это состояние организма, формирующееся в течение его жизнедеятельности и сопровождающееся постепенным развитием деградации клеток и их структур. Основы изнашивания предполагаются следующие — флюктуация долгоживущих коллоидов организма; постепенное уплотнение, деградация, коагуляция и снижение в ходе старения растворимости плазматических белков, флюктуация белков организма без их адекватного аутолиза, накопление соматических мутаций и другое.

В качестве молекулярных механизмов изнашивания коллоидов при старении и возникновении других его признаков в настоящее время наиболее доказательна теория Хермена. Старение, по мнению Хермена, зависит от происходящего с возрастом нарушения равновесия между оксидантными и антиоксидантными системами клеток: в сторону усиления активности первой и ослабления эффективности второй. Действительно, для старения характерно усиление генерации и длительное существование свободных (активных) кислородных радикалов (АКР) и ослабление антиоксидантных систем клеток. Отмечен этот механизм и при прогериях — преждевременном старении организма.

АКР способны вызывать флюктуацию и понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы. Результат окисления — накопление в ферментативных белках организма значительного количества карбонильных групп, это приводит к постепенному замедлению и инактивации метаболизма окисленных белков и, в конечном счете, нарушению функции клеток, органов.

Пигмент старения — липофусцин (откладывающийся в стареющих тканях), гемосидерин, увеличение которого в старости характерно для макрофагов — образуются при активном участии аутоокислительных, свободно-радикальных реакциях. Широко известна гипотеза И. И. Мечникова о роли аутоинтоксикации в процессах старения кишечными ядами (продуктами жизнедеятельности бактерий в толстом кишечнике). Длительное действие этих соединений (индол, крезол и другие) и вызывают, по его мнению, старческую деградацию клеток, их структур. Оказалось, нейтрализация индола и крезола происходит при участии антиоксидантных систем организма.

Таким образом, теория Хермена выполняет интегрирующую роль в изучении механизмов старения, рассматриваемых с точки зрения его изнашивания.

Другая группа гипотез представляет старость как генетически запрограммированный процесс. Еще в 19 в. русский физиолог И. Р. Тарханов предположил, что причиной естественной старости является не изнашивание организма, а постепенное ограничение способности клеток к созиданию и размножению. Причину этого он видел в изменении ядерного вещества. По мере развития генетики, накопления фактического материала данное положение получило объективные подтверждения. Знаменитые эксперименты Л. Хейфлика и П. Мурхеда показали, что нормальные диплоидные фибробласты раннего эмбриона человека способны в культуре клеток удваиваться ограниченное число раз — примерно около 50. Это получило название «лимит клеточного деления Хейфлика». Имеются сведения о локализации генов «старости» в 1-й и 4-й хромосомах — выключение находящегося там гена c-foc препятствует пролиферации клетки. Выявлен ген у дрожжей (LAG), ответственный за продление жизни, он аналогичен некоторым человеческим генам. Предполагается также участие механизмов апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в старческом процессе, который зависит от экспрессии или угнетении специфических генов (р 53, bcl-2 и других). Косвенным подтверждением этого является «бессмертие» опухолевых клеток, «уходящих» от механизмов апоптоза, кстати, у них нет и лимита клеточного деления Хейфлика. Все эти данные свидетельствуют о не последней роли генетического контроля в механизмах старения, и в последнее время данный вопрос активно изучается.

Если касаться непосредственно механизмов развития возрастных изменений, то выделяют несколько их вариантов: вариант первый — причины, вызывающие старение в равной степени и одновременно действующие на различные элементы организма, приводя их к равномерному нарушению;

вариант второй — выделяют одно звено в организме, которое в силу своей слабости или повышенной на него нагрузки первым выходит из строя. Оно в дальнейшем становится своеобразным водителем (пейсмейкером) возрастных изменений и обуславливает вторичные изменения в других, более устойчивых звеньях. На роль пейсмейкера старения, в первую очередь, претендуют интегрирующие системы реактивности — ЦНС, эндокринная и иммунная системы;

вариант третий — старение возникает как следствие деятельности некоторых механизмов, для которых генерация возрастных изменений в других органах и тканях является нормальной функцией. Причем не обязательно, чтобы данная генерация принадлежала одним и тем же образованиям, она последовательно может переходить от одних к другим.

На сегодняшний день нет убедительных доказательств в пользу какого-либо из трех вариантов, т. е «главное место» старения пока не выделено.

Таким образом, механизмы возрастной реактивности отличаются своеобразной специфичностью и в значительной мере зависят от этапа онтогенетического развития. Данные особенности и послужили основанием для выделения особых разделов медицины — педиатрии и гериатрии, общепатологическую основу которых составляет учение о возрастных аспектах реактивности.

Рассмотренные виды групповой реактивности довольно хорошо известны врачам. В последнее время в связи с накоплением нового фактического материла, развитием науки (молекулярной патологии) стало возможным выделять и другие виды данной реактивности по следующим особенностям: по расовым. Например, негроиды обладают повышенной устойчивостью к столбняку, европеоиды менее восприимчивы к натуральной оспе. Склонность к алкоголизму и токсикомании выше среди индейцев и ирландцев, чем среди евреев;

по группе людей с одним и тем же заболеванием. Все больные сахарным диабетом имеют сниженную толерантность к углеводам, а больные атеросклерозом — к жирной пище, у всех больных с сердечной недостаточностью повышена чувствительность к физической нагрузке;

по особенностям эритроцитарных агглютининов (по группам крови). Отмечено, что индивиды с I группой крови чаще болеют язвенной болезнью желудка, более подвержены гибели в период эпидемии чумы. У людей со II группой крови более высокая заболеваемость раком желудка, ИБС, повышена чувствительность к вирусу гриппа;

по особенностям антигенов тканевой совместимости (гаплотипу системы главного комплекса гистосовместимости — ГКГС). Гены ГКГС 2 класса DR3 и DR4 встречаются среди больных инсулинозависимым сахарным диабетом в 90%. Выявлена связь между носительством гена ГКГС В-27 и анкилозирующим спондилитом, гена ГКГС В-47 и врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников, ГКГС В-35 с подострым тироидитом и другими.

Два последних ее вида в некоторой степени способствовали раскрытию некоторых механизмов реагирования организма на тот или иной раздражитель (см. гл. 6).