Изогоны и РФП для радионуклидной диагностики

Радиофармацевтические препараты (радиофармпрепараты, РФП) — радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний.

Радиофармпрепараты — это химические вещества, содержащие в составе своей молекулы радиоактивные изотопы. В зависимости от цели исследования применяют либо метаболические РФП (т.е. молекула РФП является одним из звеньев того или иного метаболического процесса) — для изучения метаболизма, либо РФП перфузионного типа распределения (молекула РФП не является частью метаболической цепочки и имеет определённые размерные характеристики, т. е. распределение РФП зависит большей частью от перфузии того или иного органа).

Диагностические РФП используют для изучения потока крови в мозге, функционирования печени, лёгких, сердца или почек, для оценки роста костей, и подтверждения других диагностических процедур. Другое важное применение — предсказание последствий хирургических вмешательств и оценка изменений после лечения. Возможности радионуклидных методов позволяют диагностировать многие заболевания в начальных стадиях, когда другие клинические методы недостаточно эффективны. РФП на основе меченых антител и их фрагментов используют для выявления онкологических заболеваний и в кардиологии. Перспективно использование меченых рецептор-связывающих соединений для визуализации и количественной оценки состояния различных рецепторов (диагностика заболеваний нервной системы, в том числе психических, и онкология). Особенно важно, что РФП позволяют оценивать состояние различных органов и тканей организма на клеточном уровне.

Оптимальным радионуклидом для РФП является тот, который позволяет получить максимум диагностической информации при минимальной лучевой нагрузке на больного. Излучение, генерируемое радиоактивным изотопом, должно быть удобным для регистрации его радиодиагностической аппаратурой. Для этого необходимо, чтобы у-кванты, испускаемые индикатором, минимально поглощались и рассеивались в тканях, обеспечивая высокую эффективность счета импульсов. Это положение связано с требованием радиационной безопасности, поскольку, чем меньше рассеяние квантов ионизирующего излучения в структурах организма, тем ниже поглощенная пациентом доза. Излучение должно иметь такие энергетические характеристики, чтобы наиболее эффективно вызывать фотоэлектрические процессы в сцинтилляционном кристалле и при этом хорошо проникать через коллиматор.

Указанным требованиям удовлетворяют нуклиды, основной диапазон энергий которых составляет 404−400 кэВ, а наиболее предпочтительным является гамма-спектр с интервалом энергий 1004−250 кэВ. Излучение, энергия которого не достигает юо кэВ, является недостаточным для высокоразрешающей регистрации с помощью гамма-камеры, а энергия у-квантов свыше 250 кэВ является причиной значительного снижения эффективности счёта импульсов. При этом должны отсутствовать сопутствующие а-, рили у-излучения. В ядерной диагностике предпочитают использовать радионуклиды, распадающиеся путём электронного захвата с выделением монохроматического гаммаили рентгеновского излучения.

Период полураспада изотопа должен составлять величину не менее.

1,5 от продолжительности проведения теста. Эффективный период полувыведения изотопа и меченного им РФП должен быть не слишком большим и не слишком маленьким. Идеальный РФП должен распространяться только в пределах диагностируемой анатомической области. Желательно выбирать такой РФП, который быстро поступает в исследуемый орган и быстро выводится из организма, снижая лучевую нагрузку. Необходимо обеспечить для пациента токсикологическую и радиационную безопасность РФП и продуктов его превращения в организме.

Важнейшими характеристиками РФП являются: физическое состояние и химический состав препарата, в том числе сведения о химических примесях к целевому веществу; общая и удельная активности целевого радионуклида; радиохимическая чистота, т. е. сведения о других радионуклидах, присутствующих в препарате.

Отличительной особенностью диагностического РФП является отсутствие фармакологического эффекта.

РФП нужно перевести в форму, подходящую для введения человеку, т. е. он должен быть стерилен, апирогенен, не содержать токсичных соединений, и приготовлен в виде препарата с биосовместимым pH (-4,0— 10,5). РФП содержит биосовместимый носитель, например, жидкость, в которой РФП суспендирован или растворен, такую, чтобы композиция была физиологически приемлемой, т. е. чтобы её можно было вводить в организм человека без токсического воздействия. Подходящим биосовместимым носителем является стерильная, апирогенная вода для инъекций, физиологический раствор, водный раствор солей катионов плазмы с биосовместимыми противоионами, сахаров, сахарных спиртов или гликолей.

РФП поставляются в контейнере, который снабжен уплотняющей прокладкой, подходящей для многократного прокалывания иглой для подкожных инъекций и в то же время сохраняющей стерильность. Такие контейнеры содержат однократные или многократные дозы для пациентов. Многодозовые контейнеры представляют собой отдельный флакон, содержащий многократные дозы для пациента, так что однократные дозы можно отбирать в клинические шприцы через различные промежутки времени в течение срока годности препарата в соответствии с клинической ситуацией. Предварительно заполненные шприцы содержат однократную дозу. Эти шприцы снабжены защитным экраном для обеспечения безопасности оператора.

РФП обычно содержит консервант, подавляющий рост потенциально опасных микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи или плесени.

Консерванты включают метил-, этил-, пропилили бутилпарабены, бензиловый спирт, фенол, крезол. pH-Регулирующий агент используется для обеспечения pH раствора, требуемого для введения человеку. Подходящие рН-регулирующие агенты включают фармацевтически приемлемые буферы (трицин или фосфат) и основания (карбонат или бикарбонат натрия). Наполнитель — агент, облегчающий обращение с материалом в процессе производства и лиофилизации. Это — хлорид натрия, водорастворимые сахара или сахарные спирты.

В РФП часто добавляют радиопротектор, т. е. соединение, которое ингибирует реакции деградации, типа окислительно-восстановительных процессов, путём захвата высокореакционноспособных свободных радикалов, образующихся в результате радиолиза воды. Это — аскорбиновая или п-аминобензойная кислота и их соли с биосовместимым катионом.

Пригодность РФП обусловливается его способностью непосредственно участвовать в биологических функциях организма или отдельного органа (например, избирательное поглощение ‘3"J щитовидной железой). Однако этот критерий не является первостепенным, т. к. можно включить радионуклиды в состав различных химических соединений, биологические свойства которых резко отличаются от используемого нуклида (например, распределение в организме 99^тТс в виде технефита, пентатеха, броммезиды и др. совершенно иное, чем самого технеция). РФП не должны содержать токсических примесей или радиоактивных веществ, которые в процессе распада образуют долгоживущие дочерние нуклиды.

Табл. 1. Изотопы для радионуклидной диагностики.

Пригодность РФП для решения конкретных клиникодиагностических задач определяется также кинетикой РФП в организме. РФП подразделяются на органотропные к патологическому очагу (физиологически тропные РФП), и соединения без выраженной селективности (инертные РФП). Первые являются оптимальным средством для проведения структурно — топографических исследований, каждое из которых проводится, начиная с момента установления более или менее стабильного распределения РФП в исследуемом органе или системе. Вторые (индикаторы) используются для исследования методами гамма-хронографии. По способности проникать сквозь тканевые и гистогематические барьеры РФП подразделяются на диффундирующие и недиффундирующие. Диффузионные свойства РФП существенны для его тропности, которая определяется степенью включения РФП в метаболические процессы и характером кровеснабжения ткани и органа.

Существуют реакторные, циклотронные и генераторные изотопы.

Реакторные нуклиды (*3"J, «ззХе) производят либо помещая мишень из стабильного вещества в нейтронный канал реактора, либо выделяя продукты распада из ОЯТ или урановых мишеней. Эти нуклиды обычно (3-излучатели, обладают довольно высокой радиотоксичностыо, поэтому реакторные радионуклиды непопулярны в ядерной диагностике.

Циклотронные радионуклиды (⁶?Ga, ¹²³J, ^mIn, ^20,Т1, «wn, «50, ^l8F, ‘3N) производят на циклотроне бомбардировкой мишени а-частицами, протонами или дейтронами. Эти изотопы распадаются в основном путём электронного захвата с испусканием у-излучения, которое является оптимальным для проведения радиодиагностических исследований. Недостатком таких радионуклидов является высокая стоимость их производства.

Генераторные радионуклиды (99">Тс, «зпЦп, ^8ш«Кг) являются короткоживущими и образуются из изотопов с длительным периодом полураспада, помещённых в свинцовый контейнер (генератор). Преимуществом использования генераторов является возможность их транспортировки на большие расстояния с последующим выделением дочернего нуклида непосредственно в диагностической лаборатории.

Из всех применяемых в радионуклидной диагностике изотопов наиболее популярным является «'» Тс, имеющий моноэнергетический спектр у-излучения (140 кэВ), удобный для сцинтиграфии. Этот нуклид доступен для клинического использования, так как получается при распаде изотопа молибдена, легко образует комплексы с химическими соединениями, тропными к различным тканям организма и, благодаря короткому периоду полураспада, позволяет минимизировать облучение пациента.

Приготовление РФП включает в себя получение исходного радионуклида с необходимыми ядерными характеристиками и последующий перевод его в связанную химическую форму.

Обширное применение в медицинской диагностике нашли препараты на основе изотопов йода: ^{, 2}5j (6o дн) и ЗД (8,1 дн). В ОФЭКТ для диагностики лёгких применяется [¹²3j (i3,2 ч)]-МИБГ.

РФП, меченный ¹²3j, например, [^{, 2}зЛ]-ИМФ связывается с амфетаминовыми рецепторами нейронов. Его поглощение в веществе головного мозга отражает распределение кровотока. К недостаткам относится довольно высокая лучевая нагрузка на пациента, низкая доступность и высокая стоимость. В сравнительных исследованиях мозгового кровотока с [¹²з"1]-ИМФ и с [>9″ *Тс]-ГМПАО показана более высокая чувствительность последнего, поэтому использование ["aJl-ИМФ сейчас ограничено.

В медицине нашли применение различные РФП на основе технеция: 99″ «Тс0₄, цитрат-» '" Тс и другие соли технеция, группа коллоидных препаратов «^шТс и др. Технеций используется для мечения биологически активных молекул, таких как пептиды, стероиды, и другие рецепторраспознающие вещества. Препараты «^тТс изготавливаются в различных формах, специфических для определенных органов, групп органов или систем. Возможность использования препарата для диагностики заболеваний того или иного органа сильно зависит как от валентного состояния технеция, так и от свойств препарата, в который он помещается.

В радионуклидной диагностике используются РФП на основе комплексонов, например, производных аминоуксусной кислоты. Эти комплексоны образуют отрицательно заряженные комплексы с технецием, путями перемещения которых можно легко управлять модификацией периферийного лиганда. Так, высоко гидрофильный комплекс технеция с ДТПА. выводится через почечную систему, тогда как большее количество липофильного комплекса с ХИДА выделяется через печёночный тракт и поэтому используется для сцинтиграфии печени.

РФП на базе «» Тс по биологической специфичности можно разделить на три группы: 1) пертехнетаты натрия или калия; 2) комплексы Tc (VII) с различными лигандами; з) комплексы Tc (IV) с различными лигандами. Пертехнетат натрия накапливается в железистых органах человека: щитовидной железе, гонадах, околоушной железе и почках. Пертехнетат-ион не имеет биологической специфичности, и поэтому' препараты первой группы могут быть использованы для диагностики всех органов и систем. Они выводятся из организма в течение одного дня. В препаратах второй группы, которые имеют более высокую биологическую специфичность, чем пертехнетат, технеций входит в состав мицелл, находясь в состоянии Tc (VII) или Tc (IV). Третья, наиболее многочисленная группа включает комплексные соединения, для получения которых необходимо восстановление пертехнетат-иона до более низких степеней окисления. Биологическая специфичность комплексных соединений технеция выражена наиболее сильно. Среди них встречается много соединений с органическими веществами различных классов — спиртами, сахарами, нуклеиновыми кислотами, нужлеопротеидами, полисахаридами. Известны препараты с фитином, пеиицилламинацетазоламидом, дигидротиоктовой кислотой, а также хелатные комплексы технеция.

Замечание. При создании комплексов с радионуклидами используются комплесообразующие кислоты и их физиологически приемлемые соли — поставщики лигандов. В настоящей книге упоминаются следующие из них: бетаметилпентадекановая кислота, БМПДК, ВМРР; бис/аминоэтилпиперазин/тетра метиленфосфоновая кислота, АЭТМФК; BMPDA; бромезида — 2.4.6-триметил-збромфенилкарбамоилиминодиуксусная кислота, Bromesida; гексаметилпропиленаминоксим, ГМПАО, НМРАО; гиппуран — о-йодгиппурат натрия, hippuran; гексаметапол — шрпс (диметиламино)фосфиноксид [(СВДиЭДзРО; гидроксиэтилендиаминтриметиленфосфоновая кислота, IIEEDTMP; 1-гидроксиэтан-1,1- дифосфоновая кислота, ОЭДФ, HEDP; дитиоэтилдитиокарбамат натрия, ДДК, DDTC, C₅HioNS2Na; димеркаптосукциновая кислота, ДМСА (димеркаптоянтарная кислота, ДМЯК), DMSA; 1,4,7,ю-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота, ДОТА, DOTA, (СНгСНгКСНаСОаН)^ 1,4,7,ю-тетраазациклододекан-1,4,7,ютетраметиленфосфорная кислота, ДОТМФК, DOTMP; диэтилентриаминпентауксусная кислота, ДТПА, DTPA, HOOCCH₂N[CH2CH2N (CH₂COOH)2]₂; диэтилентриамйнпентаметиленфосфоновая кислота, ДТПМФК, DTPMP; золедроновая кислота — 1- гидрокси-2(1Н-имидазол-1-ил)этилиден/бис (фосфоновая кислота), C₅H_IoN20₇P2; иминодиацетат, ИДА, IDA; Изатин — индол-2,з-дион-5-пирролидинилсульфонилизатин; инозин-5'-монофосфат, ИМФ, IMP; i-карбоксиэтилендиаминтетраметиленфосфоновая кислота, CEDTMP; меркантоацегилтриглицин, МАГ-3, MAG3; метилендифосфонат, МДФ, MDP; м-йодбензилгуанидин, МИБГ, MIBG, C8H10JN3; 4,2- метоксиизобугилизонитрил, МИБИ, MIBI; мизонидазол, MISO; нитрилотриметиленфосфоновая кислота, НТФ, NTMP, N[CH2P (0)(0H)2b; оксабифор — оксабис (этиленнитрило)тетраметиленфосфоновая кислота (оксабифор-кислота), oxabifor; 1,4,7,10-тетраазациклододекантетраметиленфосфоновая кислота, DOTMP; тетрофосмии — 1,2-бис[ди-(2-этоксиэтил)фосфино]этан, tetrofosmin; грис/2- аминоэтил/амингексаметиленфосфоновая кислота, ТГИМР; фтордезоксиглюкоза, фторо-1)-глюкоза, ФДГ, FDG, C6H11FO5; К-(2,6-диэтилацетоанилидо)иминоукс>^гсная кислота, ХИДА, EHIDA; этилендиаминтетрауксусная кислота, ЭДТА, EDTA, CioH^N-Os; этилендиаминтетраметилфосфоновая кислота, ЭДТМФ, EDTMP, C6H20N2O12P4; этиленцистеин димер, ЭЦД, ECD М, Ы'-этилен-бис[2-(2- гидроксифенил)]глицин, EHPG; этилендиамин (2-гидроксифенилуксусная) кислота, ЭДДНФУК, EDDHA; мета-йодбензилгуанидин, МИБГ, MIBG.

Упомянем некоторые изотопы и РФП, получившие наибольшее распространение в радионуклидной медицинской диагностике (некоторые из них применяются в ПЭТ и в радионуклидной терапии).

Галлий-67 (3*262 дн, ЭЗ (юо%), источник у-излучения, Е_у=

0.091 (3%), 0.093 (37%), 0.185 (20.7%), 0.209 (2.3%)" 0.300 (16.6%), 0−393 (4−6%) МэВ). [⁶?Са]-галлия цитрат (лимоннокислый галлий) используется для локализации опухолей, для диагностики системных злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, первичных и метастатических опухолей лёгких, сарком мягких тканей; [⁶⁷Ga]-Br-?HPG (EHPG- этиленбис (гидроксифенил глицин), аналог [^99тТс]-иминодиацетата (ТсИДА)) применяется для исследования функции гепатобилиарной системы; [⁶" Са]-активированный уголь (порошок) — для исследования толстокишечного транзита.

Рис. 18. Цитрат галлия.

Галлий-68 (67,71 мин, Р* (89,14%), ЭЗ (ю, 86%)) — калибровка ПЭТ-аппаратуры; в виде микросфер используется для локализации опухолей; [^СаЗ-человеческий сывороточный альбумин — для исследования кровотока; [⁶⁸Са]-макроагрегаты — для исследования перфузии легких; [⁶⁸Са]-тетрабромфталеин — для исследования функции гепатобилиарной системы; [⁶⁸Са]-ЭДТА — для исследования функции почек; [⁶⁸Са]-ДОТАТОК — ПЭТ — визуализация метастаз абдоминального карциноида.

Золото-198 (2,7 дн. — источник р— и у-излучений). Препарат коллоидного золота быстро поглощается из кровяного русла печенью, селезёнкой и красным костным мозгом. Выведения ¹⁹⁸Аи не происходит, он остается в клетках до полного распада (124−15 дней). Учитывая относительно высокую степень лучевой нагрузки на больного, вместо ^{, 98}Аи чаще используют «^тТс. Применяется для сканирования печени, селезёнки, лимфоузлов (в случае их опухолевого поражения); определения кровотока в печени.

Индий-111 (67,37 ч., ?_y=o. 173(89%), 0.247(94%) МэВ) в виде [^ш1п]- рентетреотида используется для локализации гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей и сцинтиграфии надпочечников; [^ш1п]- октреотид — для диагностики нейроэндокринных опухолей; [^ш1п]- моноклональные антитела — для иммуносцинтиграфии опухолей, локализации инфаркта, обнаружения тромбов; [^ш1п]-полистирольные таблетки — для исследования толстокишечного транзита.

Индий-133*** (99,3 мин) — за счёт изомерного перехода (у-излучение с энергией 329 кэВ, рентгеновское излучение 28 кэВ, электроны конверсии 392 кэВ) переходит в ^из1п. ^пз^т1п генерируется распадом его материнского изотопа «3Sn (Г=И5 дн). При внутривенном введении комплексного соединения индия, оно прочно связывается с у-глобулииами крови и циркулирует в организме. В клинической практике ^из^т1п используют в виде солей металлов. Применяется в основном для сцинтиграфии.

Йод-123 (13.2 ч, электроны Оже, Е_с= 127 кэВ (13%); ?^=159 кэВ (83.3%) 529 кэВ (1.4%)) претерпевает электронный захват). [¹²зЛ]-Иодид натрия применяется для исследования функции и визуализации щитовидной железы; [¹²з, 1]-гиппурат натрия — для исследования функции и визуализация почек; [ОД]-амины — для визуализации перфузии головного мозга; [¹²зЗ]-жирные кислоты — для определения скорости окислительного метаболизма высших карбоновых кислот.

Йод-124 (4,18 дн, 74,4% электронный захват, 25,6% эмиссия позитронов). ['ОД^Йоддезоксиуридин — визуализация пролиферации клеток в опухолях мозга; ['ОД^моноклональные антитела — визуализация иммунных реакций в опухолях; [^{, 2}*и]-йодид натрия — визуализация щитовидной железы.

Йод-125 (59 ДН, электронный захват, Е_е-35,5 кэВ) является источником чистого у-излучения. Из-за большого периода полураспада применяется в радиоиммунологии для метки гормонов, определяемых в сыворотке крови больного in vitro. С его помощью определяют скорость фильтрации почек и зондируют тромбы в глубокозалегающих венах. Низкая энергия у-излучения не позволяет использовать этот изотоп в сцинтиграфии. Применяется в брахитерапии для борьбы с раком простаты.

Йод-131 (8,02 дн, источник р-частиц, ?рср=190 кэВ; Ершак=6оз, з кэВ (88,9%); Ер>тк2=333,8 кэВ (7,37%), пробеги в воде от о, 6 до 3,0 мм) и у-квантов (?^1=364,5 (81,7%) и Еу, 2=607 кэВ (7,17%)) распадается на стабильный ‘з^Хе. Продукт деления урана. Участвует в обменных процессах в организме. Критическим органом является щитовидная железа. Применяется в сцинтиграфии для терапевтических и диагностических процедур ядерной медицины, в частности, для определения функционального состояния и морфологических особенностей щитовидной железы и диагностики функции печени. Несмотря на то, что является сильным у-излучателем, этот изотоп применяется и для р-терапии.

Иод-132 (2,3 ч, у-излучатель, Е_у=0,31 МэВ) благодаря короткому периоду полураспада и отсутствию p-излучения уменьшает лучевую нагрузку на щитовидную железу почти в 200 раз по сравнению с ОД, что позволяет применять его у детей.

Человеческой сыворочный альбумин, меченный изотопом.

*3>J или 99™Тс выпускается в виде микро и макроагрегатов с величиной частиц 20-ь8о мкм, которые задерживаются в капиллярах лёгких. Через 3 часа микроагрегаты под действием ферментов крови разрушаются и выводятся из организма. Применяется для определения показателей центральной и мозговой гемодинамики: минутного и ударного объёмов сердца, скорости кровотока в большом и малом круге кровообращения, объёма крови в лёгких, периферического кровотока, кровотока в головном мозге, скорости лимфотока.

[i3iJ]-Бенгальский розовый — (калийная соль тетрайодотетрахлорфлуоресцеина, в которой стабильные атомы йода замещены радиоактивными). После введения препарат поглощается из крови клетками печени и вместе с жёлчью выводится в кишечник. Критические органы — печень и желчный пузырь. Применяется для изучения функционального состояния печени при гепатитах, циррозах, желтухах и опухолях.

[¹3*J]-BSCN используется в качестве меченого препарата для определения содержания бора в опухоли in vivo и для диагностики опухолей.

[*з^]-Гиппуран после внутривенного введения быстро и избирательно выводится почками. Критические органы: почки и мочевой пузырь. Применение: оценка секреторно-выделительной функции почек, проходимости мочевыводящих путей, выявление количества остаточной мочи. Используется для динамической реносцинтиграфии.

Рис. 19. Структура МИБГ (1-(3-йодбензил)гуанидин).

[¹²з"1]-МИБГ — (м-йодбензилгуанидин, меченный йодом-123), имеет сходную структуру с норэпинефрином и его распределение в организме подобно распределению норэпинефрина. Накапливаясь в окончаниях нейронов и конкурируя с норэпинефрином, но не имея медиаторных свойств норэпинефрина, препарат не оказывает фармакологического действия на активность симпатической нервной системы и не вызывает гемодинамического эффекта. [^{, а}зЛ]-МИБГ используется в качестве диагностического средства для осуществления визуализации состояния симпатической нервной системы с целью оценки целостности и функционального состояния адренергических нервных окончаний в различных органах и тканях. Применяется для оценки функционального состояния симпатической нервной системы, сердца, для диагностики катехоламиновых опухолей, первичных нейробластом, медуллярного рака щитовидной железы, а также их метастазов и костномозговой инфильтрации при нейробластомах; при инфаркте миокарда и аритмиях.

о-йод-[^{, 2Г}". 1]-гиппурат натрия при внутривенном введении быстро поглощается из крови эпителием проксимальных отделов извитых канальцев почек и выводится с мочой. Применяется для оценки функционального состояния почек при различных заболеваниях (секреторная активность канальцев, экскреция, эффективный кровоток).

Калий-38 (7,64 мин, изомерный переход) з"кс1 применяется при динамических измерениях перфузии миокарда.

Криптон-81 171 (13 с, ?_y=190 кэВ) получается на генераторе ^8lRb (4.584ac)/^8lMKr (i3 с) (материнский нуклид иммобилизован на мембране, а дочерний нуклид уносится газом-носителем). Используется для получения функциональных изображений вентиляции лёгких (при астме), при исследовании вентиляции лёгких, перфузии головного мозга, сердца, почек и селезенки, при определении лёгочной функции у детей.

Ксенон-133 (5-²43 ДН, Р-распад, ?р_макс= 0.346 МэВ, является источником уквантов). Воздушно-ксенововая смесь применяется для определения нарушений проходимости спинного мозга при опухоли, менингите, сколиозе, а также для оценки объема остаточного воздуха в легких; регионарной вентиляции легких.

Рубидий-82 (1,27 мин, изомерный переход), [^8aRb]-хлорид рубидия используется для визуализации региональной перфузии миокарда. Производится на генераторе ^8aSr (25.6 дн)/⁸-ЯЬ (1.з мин).

Самарий-153 (47,1 час, р-излучатель). [^1Г>з$т]-Оксабифор применяется в лучевой терапии метастатических поражений скелета.

Селен — 73 (7,15 час). [7з8е]-Селенометионин используется для визуализации поджелудочной железы.

Стронций-89 (50,5 дн, ?рмакс= 1,46 (юо) МэВ, ?_y=0,909 (0,015) МэВ). Препарат «хлорид стронция-89», «МЕТАСТРОН» — паллиативное средство при костных метастазах. ⁸^Sr — эффективный терапевтический радиоизотоп, используемый в онкологии для обезболивания, что позволяет отказаться от наркотических веществ.

Таллий-199 (7,42 ч, Еу=70-г-8о кэВ) [>99Т1]-хлорид предназначен для диагностики инфаркта миокарда, визуализации перфузии миокарда и исследования кровоснабжения головного мозга. Диэтилдитиокабамат таллия, [199Т1]-ДДК, применяется в кардиологии. Этот РФП стойко фиксируется в структурах центральной нервной системы, пропорционально кровотоку. Используется при сцинтиграфии головного мозга с целью диагностики цереброваскулярной недостаточности.

Технеций-99т (6,04 ч) — источник у-квантов с энергией 140 КэВ, которые легко регистрируются гамма-камерой, и низкоэнергетических электронов, что обеспечивает низкую радиационную нагрузку' на пациента. Химия технеция весьма разнообразна, поэтому можно легко формировать РФП, концентрирующиеся в зонах интереса. Легко синтезируется на генераторе 99М0/99″ 'ТС.

Из-за малого периода полураспада 99'" Тс и малого периода полувыведения (в случае исследования почек Ть_тл=15 мин) дозы облучения пациента невелики и в большинстве исследований не превышают облучение при флюорографии.

Бромезид — комплекс [99'"Тс]-бромезида для динамической сцинтиграфии печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей.

[99""т_с]-ДТПА (ТСК) — нефротропный препарат. При внутривенном введении быстро фильтруется клубочками почек и полностью выводится из организма за 24 часа. Максимальная концентрация препарата в почках достигается через 6 минут. Критические органы: почки и мочевой пузырь. Применяется для динамической сцинтиграфии почек, в изучении фильтрации и морфологии почек, мочекаменной болезни, туберкулезе почек, пиелонефрите, сахарном диабете.

[99″ 1Тс]-золедроновая кислота ([>9'"Tc]-ZZM, Резоскан) используется в сцинтиграфии для выявления очагов патологических изменений в скелете различного происхождения и распространенности: первичные и метастатические злокачественные опухоли, остеомиелит, костно-суставной туберкулез, артриты различного происхождения и т. д.

Замечание. К РФП на основе фосфатных комплексов 99/"Тс относятся: [99/"Тс]-РуР (пирофосфат), [99™тс]-MDP, [99""Тс-HEDP (этидронат), [99""Тс]- EDTMP (оксабифор), [99″ «Тс]-ZDA (золедроновая кислота).

Карбомек — комплекс [" «'Тс (У)]-ДМСА — димеркаптосукцинатацетат технеция используется для диагностики медуллярного рака щитовидной железы, лимфом и др. опухолей.

[99«*т_с]-Коллоид — сцинтиграфия костей и лимфатических узлов.

[99""т_С]-МАА (макроагрегаты человеческого сывороточного альбумина) после внутривенного введения задерживаются в капиллярах легких, вызывая их временную эмболию. При внутриартериальном введении МАА фиксируются в капиллярах того органа, который снабжается кровью из данной артерии. Критическим органом являются лёгкие или исследуемый орган. Применяется для выявления нарушений микроциркуляции крови в артерии, закрытой травме груди.

Макротех — [99тТс]-макроагрегаты альбумина для визуализации лёгких.

Пентатех — комплекс «'» Тс-ДТПА для динамической сцинтиграфии почек с определением скорости клубочковой фильтрации, радионуклидной ангиографии и визуализации новообразований головного мозга.

• 99^н,х_С-пертехнетат, NaTc0₄, [99тХс]-пертехнетат ведёт себя в организме подобно йоду. Широко используются стандартные наборы реагентов, связывающиеся с 99″ «Тс и поставляющие его после внутривенного введения в определенный орган.
• 99"пХс-пирофосфат (ТСК-8, Пирфотех) — комплекс технеция с пирофосфатом натрия, Na₄P₂0₇, накапливается в костях, некротических тканях. Максимальная концентрация в костях достигается через 4 часа. Выводится почками. Критические органы: скелет и почки. Применяется в диагностике метастазов в кости, инфаркте миокарда; для сцинтиграфии скелета, острого инфаркта миокарда, злокачественных опухолей яичников, а также для мечения эритроцитов in vivo.

Теоксим — комплекс [» '" Тс]-ГМПАО, Ci₃H₂5N₄0₃Tc, применяется для исследования перфузии головного мозга, для мечения лейкоцитов с целью сцинтиграфии воспалительных процессов.

Технемаг — комплекс [99^тТс]-МАГз для динамической сцинтиграфии почек (секретируется в почечных канальцах).

Технемек — комплекс (>9″ >Тс]-ДМСА используется для сцинтиграфии почек (фиксируется в корковом слое).

Технетрил — комплекс 99"пХс-МИБИ (сестамиби, торговое название Ccit’diolite, Формула Q^HeeNeOeTc) применяется для исследования перфузии миокарда при его различных патологических состояниях (коронарный атеросклероз, острый инфаркт миокарда, постинфарктный и постмиокардитический кардиосклероз и т. д.) и визуализации опухолей паращитовидной и молочной желёз.

Технефит — 99/нТс-фитоколлоидный раствор для сцинтиграфии печени, селезёнки и костного мозга.

Технефор — «гстТс-комплекс ^с оксабифором применим для сцинтиграфии скелета (функциональный аналог метилендифосфоната).

[99п*т_С]-ф_ИХОн избирательно накапливается в клетках печени и селезенки. При внутривенном введении быстро удаляется из крови с достижением максимального накопления в печени к io-s-15-й минуте. Критические органы: печень, селезёнка и красный костный мозг. Применяется в диагностике очаговых поражений и цирроза печени.

[99"пХс]-ХИДА отличается быстрым прохождением через организм и высокой концентрацией в желчевыводящих протоках и жёлчном пузыре, что обусловливает хорошую визуализацию этих органов при минимальной лучевой нагрузке. Критические органы: печень, жёлчный пузырь и кишечник. Применяется для динамической сцинтиграфии жёлчнокаменной болезни, холецистита, холангита, желчевыводящих путей.

99""Тсцитон (citon, экстракт цветков и стеблей некоторых растений) — нефротропный препарат, фиксирующийся в проксимальных и дистальных отделах канальцев почек. Максимальная концентрация препарата в почках наступает через з часа. Критические органы — почки и мочевой пузырь. Применяется для статической диагностики опухолей и пороков развития почек.

Фосфор-32 (14,2 дн, источник 3-частиц с максимальной энергией 1,7 МэВ и максимальным пробегом в тканях 8 мм). В виде фосфатов используется для диагностики злокачественных новообразований глаз, кожи, слизистых оболочек, молочной железы, головного мозга (во время операции). згр-фосфат хрома применяется для радиотерапии рака.

В радионуклидной диагностике, так и томографии наиболее широко используется изотоп 99тТс и РФП на его основе.

Изотоп 99тТс (6,04 ч) обладает удобным периодом полураспада, что позволяет проводить повторное обследование одного и того же объекта через короткие промежутки времени, не допуская его переоблучения; малой энергией у-излучения (140 кэВ), которая тем не менее обеспечивает достаточно высокую проникающую способностью и, следовательно, проведение анализа на необходимой глубине; хорошо выраженной спектральной линией, которую даёт накопившийся в аномальных участках органов радиоактивный изотоп и которую хорошо коллимирует диагностическая аппаратура, что обеспечивает высокое разрешение изображения. 99""Тс доступен, т.к. получается непосредственно в госпиталях из генератора.

[99'"тс]-Пертехнетат ведёт себя в организме подобно йоду. Отличие заключается в том, что он не включается в синтез гормонов, поэтому его можно использовать для определения функции щитовидной железы на фоне применения лечебных препаратов, блокирующих синтез гормонов. [99тТс]-ХИДА визуализирует жёлчевыводящие протоки и жёлчный пузырь. Применяется для динамической сцинтиграфии в диагностике желчнокаменной болезни, холецистита, жёлчевыводящих путей. [99″ *Тс]-фитон предназначен для диагностики очаговых поражений и цирроза печени.

Комплексные соединения, меченные 99""Тс, используют для сцинтиграфии. К меченой молекуле присоединяют (химическими или биохимическими методами) молекулу-вектор, которая доставляет излучатель в требуемый орган человека.

Метод сцинтиграфии фактически начался с использования 99""х_со₄— для декорирования щитовидной железы. Этот РФП оказался первым агентом, биораспределение которого основано на физических свойствах комплекса (заряд, размер, липофилыюсть и др.). Позднее комплексы 99""Тс были успешно применены для декорирования таких органов как печень, почки, кости, сердце и мозг.

Диагностика почек и печени — наиболее разработанная область применения 99'"Тс-РФП ^на основе комплексонов — производных аминоуксусной кислоты. Эти препараты представляют собой отрицательно заряженные комплексы с технецием. Путями их перемещения можно управлять модификацией периферийного лиганда. Так, высоко гидрофильный комплекс Тс с DTPA выделяется через почечную систему, тогда как большее количество липофильной ХИДА выделяется через печёночный тракт и поэтому используется для сцинтиграфии печени.

Активно применяемый для сцинтиграфии почки комплекс технеция [99″ >т_с]-МАГз представляет собой анионный комплекс o-Tc (V). Для диагностики костей используются комплексы па основе метилендифосфоиата, МДП. В кардиологии нашли применение изоцианидные комплексы Тс (1). Известно большое количество таких комплексов с различными заместителями в изоцианидных лигандах.

[" «Тс]-Комплексы используются для оценки мозгового кровотока. Комплексы для таких применений должны обладать способностью проникнуть через неповрежденный гематоэнцефалический барьер по механизму пассивной диффузии, что достигается использованием маленьких, нейтральных липофильных молекул. Желательно, чтобы они захватывались ловушками в мозгу и удерживались там. Такие комплексы принадлежат к классу пятикоординвционных оксо-комплексов Tc (V) с центральным [Тс=0]з⁺ ядром.

Комплексы технеция с дии полифосфоиатами избирательно накапливаются в скелете, особенно в зонах патологического костеообразования. Сцинтиграфия скелета позволяет на ранней стадии выявлять как единичные, так и множественные очаги повышенного накопления РФП в злокачественных новообразованиях костного скелета и метастазах в кости. Известны фосфатные комплексы «^{, и}Тс, в частности, полифосфат, трифосфат и пирофосфат, а также дифосфонаты «^Tc, обладающие аналогичными свойствами. Широко используется «'» Тс-метилендифосфонат, [^99mTc]-MDP, и 99тТс-гидроксиэтилидендифосфонат ([^lw^nfTc]-HEDP, ОЭДФ).

Наряду' с «^шТс в радионуклидной терапии используют изотопы рения и самария, в частности, pssSm]-EDTMP, [‘5з8т]-оксабифор, [^{, 86}Re]- HEDP, [^{, K8}Re]-HEDP, [^{, 88}Re]-MDP. Золедроновая кислота (i-гидрокси- 2(iHимидазол-1-ил)-этилидеи/-бис/фосфоновая кислота) является бисфосфонатом и обладает свойством ингибировать костную резорбцию обеспечивает терапевтическое действие при костных метастазах. Комплексы ^l86Re, i88R_e, 99'» Тс, «53Sm, ‘^Lu, 9"y с золендроновой кислотой считаются перспективными как для сцинтиграфии, так и для радионутслидной терапии.

[99"*Тс]-Технеций ^в молекулярной форме вводится человеку внутривенно. Важная причина выбора технеция для медицинской диагностики связана с тем, что технеций — неспецифичный агент: пертехнетат-ион не обладает ярко выраженной селективностью по отношению к определенным клеткам, что позволяет применять его для диагностики поражения большого числа органов человека, целенаправленно подбирая структуру молекулы переносящей «'» Тс. В некоторых препаратах используют митоходрии, макрофаги или различные иммунологические маркеры. Выбор молекулы-переносчика (вектора) зависит от цели диагностики. В онкологии «'» Тс соединяют с антителом, доставляющим изотоп целенаправленно в злокачественную опухоль.

Одни и те же РФП применяются в разных методах диагностики и терапии. Так, препараты технеция 99тТс _в основном предназначены для сцинтиграфии, но многие из них используются и в однофотонной эмиссионной томографии (например, фосфонаты/бисфосфонаты для диагностики костной ткани, тетрофосмин и сестамиби — для перфузии миокарда, ГМПАО и ЭЦД — для диагностке опухулей головного мозга и т. п.). Препараты с ^{, 88}Re применяются как в диагностике, методами сцинтиграфии и в ОФЭКТ, так и в терапии.

Радионуклидная ангиокардиография, радиокардиография, определение объёма циркулирующей крови осуществляются с использованием [99″ Т’с]-альбу^гмина, [¹²5Л]-альбумина, [^из^т1п]-цитрата индия, [99тТс]-ДТПА, [²⁰¹Т1]-хлорида таллия и др. Для исследования функционального состояния почек применяют ДМЯК-99""Тс, [¹²5J (‘з>Л)]-йодгиппурат натрия, [99"Тс]- глюконат кальцияи др. С целью распознавания злокачественных новообразований применяют раствор цитрата галлия-^б7Са, раствор фосфата натрия-з²Р, изотонический раствор стронция-^8г>8г. Функциональное состояние щитовидной железы определяют с помощью раствора йодида натрия ^{, 2}3j. Перспективно применение РФП для диагностики онкологических, воспалительных процессов и тромбозов. Сцинтиграфия с использованием меченых изотопами фосфатных соединений — чувствительный тест на костные метастазы.

Введение

лейкоцитов, меченных 99тТс, улучшает диагностику как воспалительных, так и неопластических процессов. Изучение васкуляризации миокарда проводят при помощи методов перфузионной сцинтиграфии, синхронизированной с ЭКГ перфузионной томографии миокарда с [‘з^-жирными кислотами.

Табл. 2. Механизмы локализации РФП.

Рис. 20. Конъюгат комплекса 99″ «Тс с линкером и вектором (молекулой, доставляющей источник излучения в зону интереса).

Контроль качества и количественные характеристики РФП устанавливаются соответствующими национальными комиссиями. При производстве РФП применяют различные методы контроля: физические (определение радионуклидной чистоты, объёмной и удельной активности), химические (установление радиохимической и химической чистоты) и биологические (определение стерильности и апирогенности).

Радионуклидная чистота — доля общей активности препарата, обусловленная необходимым радионуклидом. Объёмная активность (содержание радионуклида в 1 мл препарата) устанавливается с учётом метода применения и срока хранения РФП. Удельная активность (содержание радионуклида в единице массы основного вещества) определяется возможным влиянием количества последнего на биологическое поведение препарата и его фармакологическими (токсическими) свойствами. Эти параметры контролируют с помощью радиометрии и спектрометрии.

Радиохимическая чистота — доля радионуклида, находящегося в РФП в необходимой химической форме, например, если радиохимическая чистота [^{, 3,}Л]-гипп>^грана составляет 98%, это означает, что 98% ^{, 3,}J в препарате связано с гиппураном. Химическая чистота препарата определяется наличием в нём посторонних, немеченых химических веществ, например органических продуктов разложения основного вещества, примесей тяжелых металлов и т. д. Контроль радиохимической и химической чистоты проводят с помощью хроматографии, спектрофотометрии, эмиссионного спектрального анализа и других методов.

РФП, представляющий собой радионуклид или его соединение (например, органический комплекс технеция), может непосредственно использоваться для целей диагностики (снятие сцинтиграмм или ОФЭКТ), но в последнее время часто комплекс радионуклида через промежуточную молекулу (линкер) прикрепляют в молекуле-транспортеру (вектору), целенаправленно доставляющую источник излучения в зону интереса.

Основная задача вектора — обеспечить поступление биологически активных соединений (лекарств, токсинов, белков, олигонуклеотидов, генов и т. д.) в целевые клетки организма, в том числе в требуемый внутриклеточный компартмент (ядро, цитоплазма, органеллы), в очаг патологического поражения, одновременно предотвращая инактивацию и проявление биологической активности этих веществ до накопления в заданной области. В общем виде в состав вектора входит наноконтейнер, в который упаковывают терапевтические субстанции, и система адресной доставки, расположенная на внешней поверхности наноконтейнера. В качестве наноматериалов для создания векторов используют наночастицы из биосовместимых линейных полимеров (полиэтилеоксид, полимолочная кислота и др.) и ветвящихся полимеров, а также вирусные частицы, лишенные способности к размножению. Перспективными считаются фуллерены, нанотрубки и другие небиологические нанообъекты, модифицированные для придания им биосовместимости.

Вектор — переносчик. В фармакологии — устройство или молекула для направленной доставки лекарственных веществ.

Депреотид — реагент для приготовления диагностического раствора «^тТс; с высоким сродством связывается с рецепторами соматостатина подтипов 2,3 и 5, с высокой плотностью расположенных на мембранах клеток злокачественных опухолей. Наибольшее накопление активного вещества наблюдается в органах брюшной полости.