Фармакология препаратов адреналина и буденита

Адреналина гидрохлорид

1−1-(3,4-диоксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид.

Синонимы: Epinephrinum, Suprarenalin, Tonogen.

Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0,1% раствора, флаконы по 30 мл 0,1% раствора.

Фармакокинетика. Не проявляет активности при пероральном введении, так как быстро разрушается в пищеварительном аппарате. Абсорбция больше выражена при внутримышечном введении. Хорошо всасывается из конъюнктивального мешка и из полости внутреннего уха. При резорбции инактивируется в основном в крови и большей частью в печени, где имеется полный набор энзимов, катаболизирующих катехоламины. Под влиянием фермента катехолортометилтрансферазы (КОМТ) адреналин превращается в печени и в других тканях в метанефрин (3−0-метиладреналин), а при участии моноаминоксидазы — в ванилилминдальную кислоту. В случае органических поражений печени биотрансформация адреналина замедляется. При внутривенном вливании человеку меченного ³Н адреналина гидротартрата по 0,3 нг/кг/мин в течение 30 мин с мочой выделяется около 6% в неизмененном виде, 5% — свободного метанефрина, 36% — связанного метанефрина, 41% — ванилилминдальной кислоты, 7%—метокси-4-гидроксифенил-гликоля и 3% —диоксиминдальной кислоты. Эти метаболиты элиминируются в основном в виде конъюгатов с серной кислотой и в меньшей степени — в виде глюкуронидов. Адреналин проникает через плаценту, но не через гематоэнцефалический барьер. Выводится с грудным молоком. После парентерального введения и ингаляций аэрозоля оказывает быстрое действие, однако эффект непродолжителен вследствие быстрой инактивации препарата. После подкожных или внутримышечных инъекций раствора адреналина при бронхиальной астме бронхи расширяются в течение 3—10 мин, максимальный эффект наблюдается на 20-й минуте. После ингаляции аэрозоля бронходилатация возникает, как правило, в течение 1-й минуты. После закапывания раствора адреналина в глаза мидриаз наступает через несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоугольной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение 1 ч.

Фармакодинамика. Адреномиметик, действующий на би в-адренорецеиторы. Адреналин в физиологических концентрациях действует только на кровеносные сосуды, в которых содержатся как б-, так и в-адренорецепторы, вызывает расширение сосудов скелетных мышц, головного мозга и в некоторой степени — сердца. Препарат способствует приспособлению организма к усиленной физической и психической нагрузке. В более высоких концентрациях, наряду с указанными выше эффектами, активирует б₁— и в₁-адренорецепторы, вызывая сужение сосудов кожи и органов брюшной полости, что приводит к резкому, но кратковременному повышению как систолического, так и диастолического давления. Характерно увеличение кровенаполнения скелетных мышц, головного мозга, сердечной мышцы, печени и легких за счет возбуждения б₁ -, в₁ — и в₂ -адренорецепторов. При резком сужении сосудов брюшной полости и увеличении количества циркулирующей крови возможны нарушения гемодинамики в малом круге кровообращения, отек легких. Под влиянием адреналина увеличивается сила и значительно учащается ритм сердечных сокращений. Повышается проводимость и возбудимость миокарда, последнее нередко приводит к возникновению аритмии, главным образом экстрасистолии, кроме того, сердечные аритмии могут появляться в связи с обусловленной приемом адреналина повышенной потребностью миокарда в кислороде. При внутривенном введении нередко вместо учащения происходит замедление сердечного ритма вследствие повышения артериального давления и возбуждения блуждающего нерва. Адреналин суживает капилляры, вены и особенно венулы. Венозный приток под влиянием препарата значительно возрастает. Крупные артерии менее чувствительны к адреналину. Препарат вызывает расслабление гладких мышц бронхов, понижает тонус и ослабляет перистальтику желудка и кишок, повышает сокращения и тонус матки, особенно во время беременности. Усиливает гликогенолиз в тканях, повышая уровень сахара в крови. Под влиянием адреналина увеличивается потребление кислорода тканями, что особенно неблагоприятно для лиц, страдающих коронарной и сердечной недостаточностью. Повышает работоспособность скелетных мышц.

Применение. При остро развивающемся резком снижении артериального давления, поражениях проводящей системы сердца (главным образом при недавно развившейся полной атрио-вентрикулярной блокаде), бронхиальной астме (для купирования приступа), тяжелых интоксикациях, аллергических реакциях, гипогликемических состояниях и в качестве местного сосудосуживающего средства.

Назначают парентерально (подкожно, внутримышечно, иногда внутривенно) и местно. При подкожном и внутримышечной введении вызывает спазм сосудов в месте введения, поэтому для ускорения абсорбции рекомендуется легкий массаж области введения. Оказывает кратковременное действие (при внутривенном введении — примерно 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Разовая терапевтическая доза — 0,3—0,75 мл 0,1% раствора. Для предупреждения возможного побочного действия (тахикардия, экстрасистолия, развитие парадоксальной реакции) вначале препарат вводят в малых дозах. В качестве патогенетической терапии при острой гипотензии эффективно внутривенное (лучше капельное) введение адреналина по 0,2—0,5 мл 0,1% раствора в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида или в растворе глюкозы. Если же адреналин вводится внутривенно струйно, то к 1 мл 0,1% раствора препаратадобавляют 9 (или 19) мл раствора натрия хлорида, полученную смесь вводят медленно, по 1—2 мл, при постоянном контроле (на другой руке) за артериальным давлением и ритмом; желателен также ЭКГ-контроль.

При острой сердечно-сосудистой патологии, например при асистолии желудочков (вследствие острого инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, миокардиопатии, гликозидной интоксикации, электротравме), прибегают к внутрисердечному введению 0,5—1 мл 0,1% раствора; обычно к адреналину добавляют 0,4—0,6 мл 0,1% раствора атропина.

При затянувшихся приступах бронхиальной астмы для расслабления спазма гладких мышц бронхом прибегают к капельному введению 0,5—1 мл 0,1% раствора адреналина «250 мл 5% раствора глюкозы со скоростью 30 50 капель в 1 мин, менее эффективно подкожное введение 0,5 мл 0,1% раствора. Если в течение 1 ч после инъекции адреналина приступ не прекращается, вводят изадрин.

Адреналин устраняет тяжелые проявления аллергических реакций типа анафилактического шока. Местно в область инъекции препарата, вызвавшего шок, вводят 0,5 мл 0,1% раствора адреналина. Такое же количество вводят подкожно. При тяжелом анафилактическом шоке адреналин вводят внутривенно капельно или струйно по вышеописанной методике и с соблюдением соответствующих предосторожностей. При аллергических реакциях с кожными проявлениями рекомендуется вводить 1 мл 0,1% раствора препарата подкожно. При тяжелых формах гипогликемии (например, при передозировке инсулина) помимо глюкозы показано введение 0,5—1 мл 0,1% раствора адреналина.

Местно адреналин применяют для прекращения капиллярных кровотечений (0,02%—0,1% раствором смачивают тампоны и накладывают на кровоточащую поверхность); раствор адреналина добавляют непосредственно перед употреблением к местноанестезирующим средствам для удлинения их действия и уменьшения кровотечения. В офтальмологии и отоларингологии адреналин применяют как сосудосуживающее и противовоспалительное средство в составе капель и мазей.

Побочное действие. Общая слабость, бледность кожи, особенно лица, головокружение, потливость, дрожание, сердцебиение, чувство страха, беспокойство, кратковременное повышение артериального давления. Эти симптомы обычно не требуют коррекции ввиду своей непродолжительности.

При введении в больших дозах (минимальная смертельная доза при подкожном введении 10 мл 0,1% раствора) вызывает мидриаз, значительное повышение артериального давления, сердцебиение, иногда с переходом в фибрилляцию желудочков. В случае резкого повышения гидростатического давления в капиллярах малого круга и повышения проницаемости капиллярной стенки возможен отек легких. При ослаблении сердечной деятельности развивается коллаптоидное состояние с резким снижением артериального давления. Ряд неблагоприятных эффектов адреналина можно снять антагонистически действующими би в-адреноблокаторами (фентоламин, тропафен, анаприлин и др.), быстродействующими нитратами; при тяжелых осложнения (отек легких, фибрилляция желудочков) необходима соответствующая комплексная терапия вплоть до электрической дефибрилляции сердца.

Противопоказания к назначению. Артериальная гипертензия, выраженный атеросклероз, стенокардия, сердечная астма, тиреотоксикоз, сахарный диабет, закрытоугольная глаукома, беременность, после длительной дигитализации, при гиповолемических состояниях (даже при наличии коллапса рекомендуется восполнять дефицит ОЦК путем гемотрансфузий, вливания гемокорректоров). Не рекомендуется назначать адреналин больным паркинсонизмом, так как под его влиянием усиливаются ригидность и тремор. Нежелательно назначать препараттакже лицам пожилого возраста в связи с возможностью ухудшения коронарного кровообращения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Антагонистами адреналина и других адреномиметиков являются блокаторы аи в-адренорецепторов. Адреномиметики проявляют антагонизм по отношению к диуретикам, инсулину, нейролептикам, Ми Н-холиномиметикам, миорелаксантам. Их эффекты потенцируются М-холиноблокаторами, ингибиторами МАО, ганглиоблокаторами, стимуляторами матки, тиреоидными препаратами, алкалоидами раувольфии. Токсичность адреналина при взаимодействии его с сердечными гликозидами, ингаляционными наркотиками, трициклическими антидепрессантами (имизин, амитриптилин, азафен) повышается. Сосудосуживающее действие адреномиметиков ослабляется под влиянием аминазина и других фенотиазиновых производных (в ряде случаев возможен коллапс). При сочетании с фуразолидоном возможен гипертонический криз вследствие быстрого высвобождения норадреналина из депо. Адреналин ослабляет действие наркотиков, снотворных, наркотических анальгетиков. Его нельзя применять при общей анестезии фторотаном, циклопропаном, хлороформом, так как эти вещества сенсибилизируют миокард к адреналину, что может привести к чрезмерному повышению возбудимости сердца и появлению аритмий, фибрилляции желудочков.

Будесонид

Латинское название вещества Будесонид.

Budesonidum (род. Budesonidi).

Химическое название.

(11бета, 16альфа)-16,17-[Бутилиденбис (окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен- 3,20-дион Брутто-формула.

C₂₅H₃₄O₆

Фармакологическая группа вещества Будесонид Глюкокортикостероиды Нозологическая классификация (МКБ-10).

J30.1 Аллергический ринит, вызванный пыльцой растений.

J30.2 Другие сезонные аллергические риниты.

J30.3 Другие аллергические риниты.

J44 Другая хроническая обструктивная легочная болезнь.

J45 Астма.

K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит].

Код CAS.

51 333−22−3.

Характеристика вещества Будесонид.

Белый или почти белый порошок без запаха, практически нерастворим в воде и гептане, умеренно растворим в этаноле, хорошо растворим в хлороформе. Коэффициент распределения октанол/вода при pH 7,4 равен 1,6· 10³. Молекулярная масса 430,54.

Фармакология.

Фармакологическое действие — глюкокортикоидное, противовоспалительное, противоаллергическое.

Глюкокортикостероид с выраженной глюкокортикоидной и слабой минералокортикоидной активностью. В стандартных исследованиях in vitro и на моделях животных показано, что аффинность будесонида к специфическим рецепторам глюкокортикоидов превышает таковую для кортизола в 200 раз, а местный противовоспалительный эффект будесонида в 1000 раз выше, чем у кортизола. При исследовании системной активности будесонида в экспериментах на животных показано, что при п/квведении эффект будесонида был сильнее, чем у кортизола, в 40 раз, а при пероральном введении — в 25 раз.

Угнетает синтез лейкотриенов и ПГ, тормозит продукцию цитокинов, предупреждает миграцию и активацию воспалительных клеток.

Повышает число активных бета-адренорецепторов, восстанавливает реакцию организма на бета-адренергические бронхорасширяющие средства после их длительного применения.

Быстро всасывается из легких и ЖКТ. При интраназальном введении очень мало всасывается со слизистой оболочки полости носа (только 20% попадает в системный кровоток). После ингаляции в альвеолы попадает около 25% дозы. Попавшая в ЖКТ часть почти полностью (90%) разрушается (образуются неактивные метаболиты) при «первом прохождении» через печень. Биодоступность составляет 10% поступившего в желудок количества, 25−30% поступившего в альвеолы будесонида абсорбируется. C_mах в крови достигается через 15−45 мин после ингаляционного и интраназального введения. Связывание с белками плазмы составляет 88%. Обладает высоким системным клиренсом (84 л/ч). T_½ из плазмы — 2,8 ч. Выводится с мочой, частично — с желчью в виде метаболитов.

После приема внутрь значения C_max и T_max вариабельны (T_max у отдельных пациентов — от 30 до 600 мин). Системная доступность после однократной дозы выше у пациентов с болезнью Крона в сравнении со здоровыми добровольцами (21% и 9% соответственно), но приближается к таковой здоровых добровольцев после повторных приемов. Около 90% абсорбированного будесонида метаболизируется при «первом прохождении» через печень с участием микросомальных ферментов (преимущественно CYP3A4) до 2 основных метаболитов — 6-бета-гидрокси-будесонида и 16-альфа-гидроксипреднизолона (глюкокортикоидная активность метаболитов составляет менее 1/100 активности будесонида, из остального количества около 90% связывается с альбумином и находится в неактивном состоянии.

Показана эффективность будесонида (пероральная лекарственная форма) при воспалительных заболеваниях кишечника, в т. ч. при коллагенозном колите.

Интраназальная форма эффективна при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, для предотвращения рецидива полипов в полости носа после их хирургического удаления и полного заживления слизистой оболочки.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность Потенциальная канцерогенность будесонида оценивалась в длительных исследованиях у крыс и мышей. Не выявлено канцерогенного эффекта будесонида у мышей при пероральном приеме в течение 91 нед в дозах до 200 мкг/кг/сут (600 мкг/м²/сут, примерно 0,1 МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела).

В двухгодичном исследовании у крыс линии Sprague-Dawley было выявлено статистически значимое повышение частоты возникновения глиом у самцов крыс, получавших внутрь дозы будесонида 50 мкг/кг/сут (300 мкг/м²/сут); аналогичных изменений не наблюдалось у самцов при дозах 10 и 25 мкг/кг/сут (60 и 150 мкг/м²/сут) и у самок при всех исследованных дозах. В 2 дополнительных двухгодичных исследованиях у самцов крыс линии Fischer и Sprague-Dawley при дозах 50 мкг/кг/сут (менее МРДЧпри пересчете на площадь поверхности тела) не было зафиксировано увеличения частоты возникновения глиом по сравнению с другими глюкокортикоидами (преднизолон и триамцинолон). Однако на фоне всех 3 исследованных глюкокортикоидов наблюдалось статистически значимое повышение частоты гепатоцеллюлярных опухолей у крыс.

Не выявлено мутагенных и кластогенных свойств будесонида в ряде стандартных тестов.

При п/к введении крысам будесонида в дозах до 80 мкг/кг/сут (менее МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела) не было зафиксировано неблагоприятного влияния на фертильность, но отмечалось уменьшение прибавки массы у самок вместе со снижением жизнеспособности детенышей в пренатальном периоде, при рождении и в период вскармливания. При дозах 5 мкг/кг/сут (30 мкг/м²/сут) аналогичных эффектов не отмечалось.

Беременность Как и другие кортикостероиды, будесонид оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие у кроликов и крыс. В экспериментальных исследованиях на животных (крысы, кролики) показано, что п/к введение будесонида приводит к возникновению врожденных пороков развития у плода (преимущественно дефекты скелета).

Применение вещества Будесонид Ингаляционно: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких.

Внутрь: болезнь Крона с вовлечением подвздошной и/или восходящей ободочной кишки (для индукции ремиссии при легкой и среднетяжелой формах).

Интраназально: сезонный и круглогодичный аллергический ринит.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, для ингаляционного использования: активная форма туберкулеза легких, грибковые инфекции органов дыхания; для перорального применения: инфекции ЖКТ (бактериальные, грибковые, амебные, вирусные), тяжелые нарушения функции печени, детский возраст; для интраназального использования: грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания, туберкулез органов дыхания.

Ограничения к применению Для перорального применения: туберкулез, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, пептическая язва, глаукома, катаракта, отягощенный семейный анамнез в отношении сахарного диабета или глаукомы.

Применение при беременности и кормлении грудью.

При беременности возможно только в том случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватные и строго контролируемые исследования по применению во время беременности не проведены). Детей, матери которых в период беременности получали значительные дозы кортикостероидов, следует внимательно наблюдать (возможна гипофункция надпочечников). У женщин детородного возраста до начала терапии должна быть исключена возможная беременность, а во время лечения — применяться надежные методы контрацепции.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Будесонид.

При ингаляциях: дисфония, боль в горле, сухость или раздражение полости рта либо глотки, кашель; менее часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, тошнота, фарингит, парадоксальный бронхоспазм.

При пероральном приеме Со стороны нервной системы и органов чувств: депрессия, эйфория, раздражительность, глаукома, катаракта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови (кроветворение, гемостаз): повышение АД, повышенный риск тромбообразования, васкулит (синдром отмены после длительного лечения).

Со стороны органов ЖКТ: боль в эпигастральной области, диспептические явления, дуоденальная язва, панкреатит.

Со стороны эндокринных органов: синдром Кушинга, в т. ч. лунообразное лицо, ожирение туловища; сахарный диабет, снижение толерантности к глюкозе, задержка натрия с формированием отеков, гипокалиемия, снижение функции или атрофия коры надпочечников, нарушение секреции половых гормонов (аменорея, гирсутизм, импотенция).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, остеопороз, асептический некроз костей (головки бедренной и плечевой).

Со стороны кожных покровов: аллергическая экзантема, красные стрии, петехии, экхимоз, стероидные угри, ухудшение заживления ран, контактный дерматит.

Прочие: повышенный риск возникновения инфекционных заболеваний.

При интраназальном применении: жжение, раздражение слизистой носа, чихание, кандидомикоз.

Взаимодействие.

Ингибиторы цитохрома P450 (в т.ч. кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) могут замедлять метаболизм и усиливать глюкокортикоидный эффект. Будесонид может усиливать действие сердечных гликозидов (вследствие дефицита калия); салуретики могут увеличивать гипокалиемию. Одновременное назначение циметидина и будесонида может приводить к незначительному повышению уровня будесонида в плазме (клинического значения не имеет). Омепразол (при одновременном назначении) не оказывает влияния на фармакокинетику будесонида.