Фторхинолоны в педиатрии

С начала 80-х годов XX века ФХ (ципрофлоксацин, пефлоксацин и офлоксацин) стали применяться в детской практике. Основные характеристики этих антибиотиков, привлекшие внимание педиатров:

• · Высокая активность против P. aeruginosa и полирезистентных стафилококков.
• · Высокие концентрации в различных органах и биологических жидкостях, что позволяет лечить инфекции любой локализации.
• · Наличие двух одинаково эффективных лекарственных форм для энтерального и парэнтерального применения, создающих возможность амбулаторного лечения и ступенчатой терапии.
• · Возможность двукратного приема.
• · Хорошая переносимость.

Первым заболеванием, при котором ФХ были успешно использованы у детей, стал муковисцидоз (МВ). Это объясняется следующими причинами:

• § Инфекции бронхолегочной системы определяют тяжесть состояния и продолжительность жизни у этих больных.
• § У больных МВ имеется склонность к инфицированию мультирезистентными штаммами (P. aeruginosa) и поэтому, а также вследствие необходимости пожизненного лечения, они нуждаются в новых, более мощных антибиотиках.
• § ФХ являются практически единственными препаратами для перорального приема, активными против P. aeruginosa.
• § ФХ создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, что чрезвычайно важно с учетом внутрибронхиального расположения возбудителей респираторной инфекции при МВ.
• § ФХ напрямую снижают продукцию медиаторов воспаления МВ-цитокинов и активность клеток воспаления — фагоцитов.
• § Продолжительность ремиссии после терапии ципрофлоксацином у больных МВ в 2 раза дольше, чем после применения аминогликозидов и антисинегнойных пенициллинов (Н.И. Капранов, 1994).

Все эти обстоятельства выдвинули на передний план ФХ, сделав их новым стандартом антибактериального лечения МВ.

Другим заболеванием, где применение ФХ у детей оправданно из-за отсутствия более эффективной альтернативы, является апластическая анемия (АА). Исследования последних лет показали, что интенсивная иммуносупрессивная терапия с использованием антитимоцитарного гормона в сочетании с циклоспорином А, метилперднизолоном и (в отдельных случаях) гранулоцитарным колониестимулирующим фактором обеспечивает высокий уровень выживаемости и гематологических ремиссий у больных АА. Однако свойственный этому заболеванию глубокий агранулоцитоз служит причиной частого (у 70% больных) развития серьезных бактериальных и грибковых инфекций, нередко с фатальным исходом.

Большинство инфекций у иммунокомпроментированных больных обычно вызывается аутофлорой, населяющей толстый кишечник. Поэтому в современные протоколы сопроводительного лечения больных АА вошли ФХ, которые используются для деконтаменации кишечника больных в период гранулоцитопении. Их преимущество перед ранее используемыми антибактериальными средствами (ванкомицин, гентамицин, ко-тримоксазол) состоит в следующем:

• v ФХ создают в фекалиях концентрации, в 10−100 раз превышающие сывороточные, причем эти концентрации сохраняются в течение нескольких дней после отмены препарата, что предупреждает раннюю реинфекцию.
• v После применения ФХ из фекалий полностью элиминируются псевдомонады и энтерококки, при этом ФХ не действуют на лактобациллы и бифидобактерии, составляющие основу колонизационной резистентности.
• v Накапливаясь в макрои микрофагах, ФХ не повреждают эти клетки, не удлиняют тем самым нейтропеническую фазу заболевания.

Ципрофлоксацин (ципробай, цифлоксинал) является одним из наиболее активных и широко используемых препаратов этой группы.

Спектр действия ципрофлоксацина довольно широк и представлен К середине 80-х годов, по данным Европейского мультицентрового исследования, большинство штаммов S. aureus, в том числе MRSA и резистентные к гентамицину штаммы, были чувствительны к ципрофлоксацину: МПК50 была равна 0,32 и МПК90 v 0,59 мг/л.

К нему достаточно чувствительны S. faecium и S. faecalis, а также стрептококки группы, А и Б. Устойчивые и чувствительные к пенициллину S. viridans и пневмококк ингибировались ципрофлоксацином в концентрации 0,5−4 мг/л. Отмечается высокая активность против клебсиеллы (МПК50 и МПК90 v 0,03 мг/л), Serratia sp. (МПК50 и МПК90 v 0,06 и 0,12 мг/л), энтерококков, P. mirabilis и P. vulgaris (МПК90 v 0,03 мг/л), H. influenzae (МПК90 v 0,016 мг/л), M.(B.) catarrhalis (МПК90 v 0,03 мг/л). Имеется активность против ряда анаэробов.

Ципрофлоксацин очень хорошо проникает в различные органы и ткани, клетки. В мокроту прникает до 100%, в плевральную жидкость v 90−80%, в ткань легкого v до 200−1000% препарата. Он очень хорошо накапливается в миндалинах (до 90−550%) и в воспалительной жидкости.

Ципрофлоксацин можно применять детям в качестве препарата второй и третьей линии для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита, вызванных Escherichia coli (в клинических исследованиях возраст детей, получавших лечение, составлял от 1 до 17 лет), а также для лечения легочных обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких (в клинических исследованиях возраст детей, получавших лечение, составлял от 5 до 17 лет).

Лечение ципрофлоксацином может быть назначено только после тщательной оценки соотношения риск-польза, через вероятность развития побочных эффектов со стороны суставов и/или окружающих тканей.

Лечение детей в рамках клинических исследований проводилось только по перечисленным выше показаниям. Клинический опыт применения ципрофлоксацина у детей по другим показаниям ограничен.

Взрослые и дети.

Снижение риска возникновения или прогрессирования сибирки после аэрогенный контакта с Bacillus anthracis.

*Осложнения муковисцидоза.

Имеющиеся клинические и фармакокинетические данные свидетельствуют в пользу применения ципрофлоксацина для лечения легочных обострений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей и подростков с муковисцидозом легких (в возрасте от 5 до 17 лет), для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (опыт применения только у детей от 5 до 17 лет), в дозе 20 мг ципрофлоксацина/кг перорально дважды в сутки (максимальная суточная доза — 1500 мг ципрофлоксацина) или 10 мг ципрофлоксацина/кг/массы тела внутривенно 3 раза в сутки (максимальная суточная доза — 1200 мг ципрофлоксацина).

*Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит.

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей и пиелонефрите доза составляет 6−10 мг ципрофлоксацина/кг/массы тела внутривенно каждые 8 часов, но не более максимальной дозы 400 мг или 10−20 мг ципрофлоксацина/кг перорально каждые 12 часов, но не более максимальной дозы 750 мг.

Режим дозирования для пожилых пациентов (> 65 лет).

При лечении пациентов пожилого возраста следует применять как можно более низкие дозы ципрофлоксацина, в зависимости от степени тяжести заболевания и клиренса креатинина.

Режим дозирования при нарушении функции почек или печени.

У взрослых.

• *Нарушение функции почек:
  • -При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.
  • -При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1, 73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.
• *Нарушение функции почек и гемодиализ:
• -При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.
• -При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.
• *Нарушение функции почек и хронический перитонеальный диализ в амбулаторных условиях:
  • -Пероральное применение ципрофлоксацина в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 1 таблетка по 500 мг ципрофлоксацина.
• *Нарушение функции печени:
• -Коррекция дозы не требуется.
• *Нарушение функции почек и печени:
• -При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/хв/1,73 м² (умеренная почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в сутки для перорального применения.
• -При клиренсе креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м² (тяжелая почечная недостаточность) или его концентрации в плазме крови эквивалентно или более 2 мг/100 мл максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг для перорального применения.

Нет опыта применения препарата детям с нарушением функции почек или печени.

Способ применения.

Таблетки ципрофлоксацина, покрытые оболочкой, следует глотать не разжевывая и запивать небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Прием натощак ускоряет усвоение активного вещества. В таком случае таблетки нельзя принимать одновременно с употреблением молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (такими как молоко, йогурт, апельсиновый сок обогащенный кальцием). Однако кальций, содержащийся в рационе, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если тяжесть заболевания пациента или иные причины (например, если больной получает энтеральное питание) не позволяют принимать таблетки ципрофлоксацина, покрытые оболочкой, рекомендуется перейти на терапию внутривенной лекарственной формой ципрофлоксацина. После внутривенного введения можно продолжить лечение пероральным способом.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического течения и бактериологического профиля. Важно продолжать лечение в течение, по крайней мере, 3 дней с момента исчезновения лихорадки или клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

• *1 день при острой неосложненной гонореи и цистите;
• *до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей и органов брюшной полости;
• *у больных со сниженным иммунитетом лечение проводят в течение всего периода нейтропении;
• *при остеомиелите курс лечения может составлять до 2 месяцев;
• *7−14 дней при всех прочих инфекциях.

При инфекциях, вызванных стрептококками, лечение следует продолжить как минимум 10 дней для избежания риска развития осложнений в отдаленном периоде.

При инфекциях, вызванных Chlamydia, курс лечения также должен длиться минимум 10 дней.

Дети и подростки.

*Осложнения муковисцидоза.

При осложнениях муковисцидоза легких, вызванного Pseudomonas aeruginosa, у детей (в возрасте от 5 до 17 лет) продолжительность лечения составляет 10−14 дней.

*Осложненные инфекции мочевыводящих путей или пиелонефрит.

При осложненных инфекциях мочевыводящих путей или пиелонефрите, вызванных Escherichia coli, курс лечения составляет 10−21 день.

Пефлоксацин (пефлацин, абактал) отностися к фторхинолонам, проявляющим высокую активность против Enterobacteriaceae (МПК90 < 0,5 мг/л), грамотрицательных кокков (МПК 90 < 0,25 мг/л) и различную активность против других грамотрицательных бактерий: МПК90 для H. influenzae 0,03−0,12 мг/л, Acinetobacter МПК90 v 1−2 мг/л и семейства Pseudomonac v 2−8 мг/л. Грамположительные стафилококки и стрептококки менее чувствительны к пефлоксацину, чем грамотрицательные бактерии (МПК колеблется от 0,5 до 8 мг/л). Для золотистого стафилококка и пневмококка она составляет соответственно 0,5 и 8 мг/л. Пефлоксацин проявляет высокую активность против внутриклеточно располагающихся бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм).

Пефлоксацин хорошо всасывается при приеме внутрь, и его максимальная концентрация прямо пропорциональна дозе принятого внутрь или в/в препарата.

Пефлоксацин очень хорошо распределяется в органах и тканях, в том числе костях. В бронхиальном секрете его содержание составляет 72−120%. Он хорошо накапливается в коже, мышцах, фасциях, перитонеальной жидкости, в органах брюшной полости, простате, проникает через ГЭБ.

Пефлоксацин активно метаболизируется в печени с появлением активных соединений: Nдеметилпефлоксацин (норфлоксацин), N-оксидпефлоксацин, оксодеметилпефлоксацин и другие. Препарат элиминируется почками и частично выделяется с желчью, вследствие чего у больных нетяжелой и среднетяжелой ХПН не требуется коррекции дозы препарата. У больных с циррозом печени кинетика препарата меняется с увеличением Т ½ примерно в 2,3−3 раза и снижением объема распределения.

Применяется по 400 мг 2 раза в сутки внутрь или внутривенно. При тяжелом течении доза может быть увеличена вдвое. Среди других фторхинолонов более показан для лечения и профилактики инфекции желчевыводящих путей и перитонита.

Офлоксацин (флоксин, таривид) относится к монофторированным хинолонам. Его антимикробная активность близка к ципрофлоксацину, однако отмечается более высокая активность против золотистого стафилококка. В то же время офлоксацин имеет лучшие фармакокинетические параметры, лучшую биодоступность, более длительный период полуэлиминации и более высокие концентрации в сыворотке и тканях, хотя приводятся данные о его эквивалентности ципрофлоксацину.

Применяют преимущественно при инфекциях урогенитальной области, а также при респираторной инфекции по 200−400 мг 2−3 раза в день.

Флероксацин относится к новым оральным и внутривенным фторхинолонам. Он высокоактивен против грамотрицательных бактерий, особенно энтеробактерий, а также против грамположительных микроорганизмов, включая стафилококки, в том числе MRSA. Стрептококки и анаэробные бактерии менее чувствительны к флероксацину или резистентны к нему. Из 5485 штаммов энтеробактерий, исследованных в 27 центрах США, более 97% штаммов энтеробактерий были чувствительны к флероксацину, примерно 80% неэнтеробактерий были также высокочувствительны к препарату (2171 штамм). Среди 4357 штаммов грамположительных бактерий к флероксацину была чувствительна примерно половина. Причем высокочувствительными к ципрофлоксацину оказались 84% штаммов P. aeruginozae, 77% v к флероксацину, 70% v к офлоксацину и 65% к ломефлоксацину. Штаммы гемофильной палочки и моракселлы, клебсиеллы были высокочувствительны ко всем фторхинолонам. Среди грамположительных изолятов 16% штаммов были резистентны к офлоксацину, 18% v к ципрофлоксацину и 30% к флероксацину и ломефлоксацину. Среди резистентных штаммов грамположительных бактерий высокий удельный вес принадлежит стрептококкам и бета-лактамазопродуцирующим штаммам золотистого стафилококка. Комбинация флероксацина с фосфомицином увеличивает активность против P.aeruginosae. Сочетание флероксацина с оксациллином, фосфомицином, рифампицином оказывает синергический эффект против стафилококков, а с метронидазолом v против Bacterioides spp.

Фармакокинетика. Флероксацин относится к фторхинолонам с большим Т½ (10−12 ч) и применяется один раз в сутки. Пик концентрации после приема 200 и 400 мг соответственно равен 2,3 мкг/мл и 4,6 мкг/мл. Препарат обладает биодоступностью, равной 100%, низкой способностью связываться с протеинами (23%), очень хорошим распределением и проникновением в ткани и медленным метаболизмом. В легочную ткань он проникает хорошо и создает в компонентах бронхо-легочного дерева бактерицидные концентрации для большинства возбудителей инфекции (кроме пневмококка). Кроме того, у больных с респираторной инфекцией флероксацин после приема 400 мг достигает в мокроте концентрации 16,6 мг/л, в слюне v 3,4, в пазухах носа v 3,3 и в миндалинах 2,6, что соответственно в 1,3; 0,7; 1,2 и 1,1 раза выше плазменного содержания.

Антациды и сукральфат снижают абсорбцию флероксацина в ЖКТ, а ранитидин на нее не влияет.

У больных с тяжелой ХПН доза флероксацина должна быть уменьшена на 50%.

Применяют по 200−400 мг с утра натощак при острых и обострении хронических бронхо-легочных заболеваниях, осложненной и неосложненной инфекции мочеполовых органов, кожи и подкожной клетчатки, костей и суставов.

Побочные эффекты встречаются редко: среди них в 11% случаев желудочно-кишечные расстройства и церебральные проявления (в 9%), головная боль и бессонница.

Ломефлоксацин (моксаквин) v это дифторхинолон, обладающий, как и другие препараты, способностью подавлять бактериальную ДНКгиразу, фермента из группы топкоизомеры II, который отвечает за раскручивание ДНК. Кроме того, он подавляет синтез ДНК, что также подавляет синтез ДНК.

Грамотрицательные патогенные бактерии высокочувствительны к ломефлоксацину. Более 90% изолятов энтеробактерии подавляются при концентрации < 1 мкг/мл. Штаммы H. influenzae и M.(B.) cattharalis, резистентные ко многим бета-лактамам, чувствительны к препарату (МПК<25 мкг/мл). L. pneumophila чувствительна к ломефлоксацину: МПК 90 < 0,25 мкг/мл (и даже < 0,125 мкг/мл). Для большинства штаммов P. aeruginosae МПК 90 находится в пределах 8,0 мкг/мл. Измеренная активность ломефлоксацина проявляется в отношении M. hominis и C.trachomatis. Ломефлоксацин проявляет достаточно высокую активность в отношении грамположительных бактерий: МПК 90 v 2 мкг/мл в отношении S. auerus и других стафилококков, в том числе MRSA и оксациллин резистентные штаммы v стрептококки, включая E. faecalis и S. pneumoniae, малочувствительны к ломефлоксацину, однако при совместном применении с метронидазолом имеется синергический эффект. В итоге 93% грамотрицательных бактерий из почти.

• 370 000 исследованных штаммов чувствительны к ломефлоксацину, среди них 97% v энтеробактерии, 97% сверхчувствительных видов и 75% других грамотрицательных микроорганизмов. Из почти 55 000 исследованных штаммов Pseudomonas v 75% P. aeruginosae и 78% v P. maltophilia чувствительны к ломефлоксацину.
• 88% из 140 000 исследованных штаммов стафилококка чувствительны к ломефлоксацину. В то время как стрептококки менее чувствительны к ломефлоксацину, среди них половина были чувствительны или умеренно чувствительны.

Пневмококк в 77% штаммов был чувствителен либо умеренно чувствителен. Резистентность к ломефлоксацину развивается медленно и преимущественно к стафилококку, синегнойной палочке и ацинетобактер. Особенно значительный рост резистентности отмечен во Франции, где очень распространено лечение фторхинолонами. Перекрестной устойчивости не наблюдается. Штаммы бактерий резистентны к налидиксовой кислоте и другим фторхинолонам, более усточивы и к ломефлоксацину. Активность ломефлоксацина в сравнении с ципрофлоксацином в отношении культур, выделенных из мокроты больных респираторной инфекцией нижних дыхательных путей, примерно одинакова.

При исследовании чувствительности внутрибольничных штаммов в отношении фторхинолонов была выявлена более высокая или равная активность ломефлоксацина (94,5%) по сравнению с офлоксацином (90,7%) и ципрофлоксацином (96,3%). Причем к ломефлоксацину были чувствительны почти все штаммы энтеробактер, кишечной палочки, стафилококков.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин быстро и легко всасывается при приеме внутрь. Биодоступность превышает 98%. Доза 400 мг обеспечивает среднюю пиковую концентрацию в плазме крови 3,2 мкг/мл (Смакс) с колебаниями от 2 до 5 мкг/мл. Тмакс составляет 1−1,5 ч. На биодоступность практически не влияет прием пищи, в том числе жирной. Прием антацидов и сукральфата уменьшает объем всасывания примерно на 10%. Н2 блокаторы (ранитидин) не влияют на биодоступность ломефлоксацина. В плазме крови на 10% связывается с альбумином. Ломефлоксацин быстро распределяется в органах и тканях, фаза распределения завершается в течение 4−6 ч. Объем распределения 1,6−2,2 л/кг. Ломефлоксацин быстро накапливается в эритроцитах, концентрация в них в 2−3 раза выше, чем в плазме крови.

Препарат накапливается в фагоцитарных клетках, причем концентрация в полиморфноядерных клетках в 4−8 раз выше плазменной. Концентрация ломефлоксацина в легочной ткани и жидкостях (слизистая бронхов, жидкость эпителиальной выстилки и бронхиальные секреты) в 2−3 раза выше, чем в плазме крови, а содержание в альвеолярных макрофагах превышает содержание в плазме в 20 раз (т.е. около 70 мкг/мл).

Очень хорошо накапливается в тканях предстательной железы.

При ХПН и падении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин рекомендуется прием 400 мг в сутки, а затем по 200 мг один раз в день. Препарат практически не удаляется при гемодиализе.

При печеночной недостаточности, но нормальной функции почек, а также у пожилых людей и стариков дозу препарата не меняют.

Взаимодействие. Ломефлоксацин не меняет метаболизма и выведения метилксантинов (теофиллина) в отличие от эноксацина и ципрофлоксацина. Не описано взаимодействие препарата с толбутамидом, этинилэстрадиолом. При сравнении фармакокинетики ломефлоксацина с ципрофлоксацином имеются налицо преимущества первого: лучшая биодоступность, больший Т½ и в 3 раза площадь под кривой? концентрация v время¦.

Применяют по 1 таблетке 400 мг в сутки при инфекциях дыхательных и мочевых путей, профилактике урогенитальной инфекции в послеоперационном периоде, поражении кожи и мягких тканей, желудочно-кишечного тракта.