Токсикокинетика и биотрансформация

Большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием в кровь из мест поступления при разных путях введения (перорально, внутримышечно). Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значиельно меньшем количестве, чем во внутренних органах (печень, легкие). При пероральном приеме биодоступность хлорпромазина составляет приблизительно 30%.

Нейролептики подвергаются биотрансформации в печени и выделяются в значительных количествах с мочой и частично с калом. При поступлении в кровь нейролептики связываются с белками плазмы крови преимущественно с альбуминами. Кажущийся объем распределения V_d для большинства нейролептиков составляет более 20 л/кг, однако имеются и некоторые исключения. Так, V_d для сульпирида составляет всего 2л/кг. Т_]/2 большинства нейролептиков равен 10—30 ч. Лекарственные препараты с наиболее сильно выраженными липофильными свойствами, такие как пимозид и пенфлюридол, имеют Т_½ 100—200 ч, в то время как сравнительно более гидрофильный сульпирид практически полностью выводится с мочой в неизмененном виде с Т около 10 ч. Т_½ фторфеназина после инъекции в виде энантата составляет 3,5 дня, а при введении в виде деканоата его Т_½ достигает 7−10 дней. Для сравнения, при пероральном или внутримышечном введении этих препаратов в неэтерефицированном виде Т_½ составляет 15−20 ч.

Всасываются фенотиазины как вещества основного характера преимущественно из кишечника. Гидрофобный характер оснований фенотиазинов способствует взаимодействию их с белками. V_d приближается к 100%, поэтому фенотиазины локализуются в тканях органов (мозг, печень, почки). Выводятся почками, в моче обнаруживается в основном в виде метаболитов.

Биотрансформация фенотиазинов протекает 3 путями:

• 1-й путь — трансформация в радикалах R₁ и R₂: N-O-S-деметилирование, которое приводит к увеличению полярности соединений; окисление R₁-боковой цепи;
• 2-й путь — окисление гетероциклического атома серы в сульфоксид или сульфон. Сульфоокисление — образование сульфоксидов со степенью окисления серы +4 и +6.
• 3-й путь — ароматическое гидроксилирование в положении 3 и 6 с последующим конъюгировапием с глюкуроновой кислотой.

В результате изучения биотрансформации хлорпромазина было установлено, что при объединении всех известных путей метаболизма образуется более 150 возможных метаболитов препарата. В плазме крови образуется хлорпромазина сульфоксид. В результате деметилирования образуются моно- (нор1) — и дидесметил (нор) — метаболиты хлорпромазина, при окислении — хлор-промазин-N-оксид. Происходит ароматическое гидроксилирование в положении 7 и в меньшей степени в положении 3. Большая часть фенольных метаболитов присутствует в форме конъюгатов, которые можно гидролизовать с помощью D-глюкурониларил-сульфатазы. Присутствие небольшого количества 3-гидроксипромазина свидетельствует о процессе дегалогенирования. Дезаминирование дает 2-хлорфенотиазин-10-пропионовую кислоту, а при полной потере боковой цепи — 2-хлорфенотиазин.

Другие фенотиазины имеют сходные пути биотрансформации, однако препараты с более сложными заместителями образуют и большее количество метаболитов. Например, 2-тиометильная группа в тиоридазине окисляется в сульфоксид (мезоридазин) и сульфон (сульфоридазин), которые также обладают нейролептической активностью.

Галоперидол в организме подвергается биотрансформации примерно на 40%. Галоперидол всасывается в основном в тонком кишечнике, в неионизированной форме, путем пассивной диффузии. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2−6 ч. Биодоступность препарата составляет 60−70%. Около 90% галоперидола связывается с белками плазмы крови, 10% представляют собой свободную фракцию. Отношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме крови составляет 1:12. Концентрация галоперидола в тканях выше, чем в крови; отмечена тенденция препарата к кумуляции в тканях. Метаболизируется в печени. Окислительное дезалкилирование дает 1-(4-фторобензоил)-про-пионовую кислоту и ее конъюгат с глицином, а также 4-фторофенилуксусную кислоту, ее ко-нъюгат с глицином и 4-фторофенилацетуровую кислоту, которые являются фармакологически неактивными соединениями. Вероятно, галоперидол может быть конъюгирован с глюкуроновой кислотой и/или сульфат-ионами без предварительных метаболических изменений. При восстановлении галоперидола образуется вторичный спирт, часто называемый восстановленным галоперидолом (RHAL). Это соединение обладает фармакологической активностью (около 25% активности исходного вещества) и может окисляться снова в галоперидол. Галоперидол экскретируется с мочой (40%) и калом (60%). Т_½ после перорального применения составляет 12—37 ч. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Другие бутирофеноны имеют сходные пути метаболизма, например бромперидол.

Биотрансформация психотропных препаратов с боковой пиперазиновой цепью имеет еще более сложный характер. В пиперазиновой цепи происходит раскрытие кольца с получением этиленлдиаминовых производных и полной потерей кольцевых атомов углерода. При этом получаются первичные аминосоединения, идентичные с теми, которые образуются при повторном деметилировании (дидеметилировании) диметиламино замещенных исходных веществ.

При окислении сульпирида в положении 2 пирролидинового кольца образуется пирролидинон.

Пимозид может вступать в некоторые реакции окислительного N-дезалкилирования с образованием бензимидазолин-2-она, 1-(4-пиперидил)-бензимидазолин-2-она, 4-бис (4-фтор-фенил)бутировой кислоты, окисление которой в положении 8 дает 2-бис (4-фторфенил)уксусную кислоту.

Метаболитами клозапина являются фармакологически активный N-дезметилклозапин и N-оксид клозапина.

В результате биотрансформации могут образовываться стереоизомерные соединения, например восстановление карбонильной группы пропиомазина и галоперидола приводит к образованию асимметрического атома углерода. Конфигурация восстановленного галоперидола может оказывать влияние на его фармакологическую активность. Энантиомеры обычно присутствуют в приблизительно равных количествах, выделение и количественное определение одного из них могут привести к недооценке реального количества токсичного вещества.