Результаты применения холинолитиков в лечении больных с бронхообструктивным синдромом

Результаты применения холинолитиков в лечении больных с бронхообструктивным синдромом

Пономарева Е.В.

Нарушения бронхиальной проходимости являются ключевой проблемой при многих заболеваниях, среди которых наиболее распространенными являются бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Бронхиальная астма — распространенное заболевание: 4−10% - среди взрослых, 10−15% - среди детей. БА — хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетки и кашлю, особенно ночью или/и ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима спонтанно или под влиянием лечения.

Обструкция дыхательных путей бывает 4 форм:

острая бронхоконстрикция вследствие спазма гладких мышц;

подострая — вследствие отека слизистой дыхательных путей;

обтурационная — вследствие образования слизистый пробок;

склеротическая — склероз стенки бронхов при длительном и тяжелом течении заболевания.

Наиболее распространенными симптомами заболевания являются эпизодические приступы удушья, одышки, появление свистящих хрипов, ощущение тяжести в грудной клетке, а также кашель. Однако сами по себе эти симптомы еще не являются диагнозом. Важный клинический маркер бронхиальной астмы — исчезновение симптомов спонтанно или после применения холинолитиков и противовоспалительных препаратов. Лечение бронхиальной астмы (БА) и (ХОБЛ) продолжает оставаться одной из основных проблем Здравоохранения. Это связано с тем, что на протяжении последних десятилетий отмечается неуклонный рост числа больных этой патологией, увеличение смертности и тяжести течения. Все вышеизложенное определяет необходимость поиска новых направлений по оптимизации терапии бронхообструктивного синдрома.

Холинолитики блокируют м2- и м3-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахео-бронхиального дерева и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, также предотвращают опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов. Ипратропия бромид (атровент) — хорошо известный в России М-холинолитик, вошедший в Федеральные и локальные протоколы лечения ХОБЛ, формулярную систему, как безопасное и эффективное средство базисной терапии ХОБЛ и комбинированной терапии БА. С появлением небулайзеров стал доступен не только ДАИ Атровент-Н, но и раствор ипратропия для небулизации и его фиксированная комбинация с фенотеролом — Беродуал.

Мы сопоставили результаты проб с ингаляциями ДАИ ипратропия бромида (Атровента-Н), ДАИ Беродуала-Н со спейсером и небулизации Беродуала у 140 больных ХОБЛ и 110 больных БА, которые прошли обследование на базе МУЗ ГКБ № 20 г. Воронежа. Средний возраст больных был 47,3±0,9 г.; 62,5% - мужчины. Средние значения исходного объема форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1) составили 65,3±1,5% долж.

Отмечено, что фиксированная комбинация ипратропия с фенотеролом была высокоэффективной, при этом применение ДАИ со спейсером давало наибольший прирост.

Был проведен детальный анализ 80 острых проб с ипратропия бромидом (ДАИ, 2 дозы, 40 мкг). Клинически отчетливое облегчение дыхания отметило 76% пациентов (ухудшения состояния не было), средний прирост ОФВ1 составил 14,7±1,5% (р< 0,001) или 223±2 мл, прирост ОФВ1 был более 16% от исходных у 32,6% (отрицательной динамики не было).

При делении пациентов по ОФВ1 — выше или равно и ниже 50% долж. — было установлено, что прирост ОФВ1 в подгруппе с ОФВ1? 50%долж. составлял 10,5±1,3% от исходных (или 216 ± 2 мл), а при ОФВ1<50% долж. был достоверно выше (р< 0,01) и достигал 21,3±3,6% (218 ± 2 мл). В абсолютных величинах (мл) прирост не имел различий, что свидетельствовало о положительном влиянии холинолитиков. Однако при более низких исходных значениях он имел большую клиническую значимость, чем при более высоких, о чем свидетельствовал достоверно более высокий прирост ОФВ1 относительно исходных значений.

Был проведен анализ 90 острых проб с фиксированной комбинацией ипратропия бромида и фенотерола гидробромида (ДАИ Беродуал-Н, 2 дозы, 42 мкг + 100 мкг). Клинически отчетливое облегчение дыхания отметило 82% пациентов (ухудшения состояния не было), средний прирост ОФВ1 составил 16,8 ± 1,5% (р< 0,001) или 239 ± 2 мл, прирост ОФВ1 был более 17% от исходных у 43,7% (отрицательной динамики не было). При делении пациентов по ОФВ1 — выше или равно и ниже 50%долж. — было установлено, что прирост ОФВ1 в подгруппе с ОФВ1? 50%долж. составлял 11,8 ± 1,0% от исходных (или 225 ± 3 мл), а при ОФВ1 < 50% был достоверно выше (р< 0,01) и достигал 25,3 ± 2,2% (или 262 ± 3 мл). При более выраженных нарушениях бронхиальной проходимости комбинированный препарат в виде ДАИ оказывал более сильный эффект, как в абсолютных значениях прироста (мл), так и относительно исходных величин в процентах.

Были изучены результаты 80 острых проб с небулизацией фиксированной комбинацией ипратропия бромида и фенотерола гидробромида (Беродуал, 260 мкг + 500 мкг). Клинически отчетливое облегчение дыхания отметили 79,5% пациентов (ухудшения состояния не было), средний прирост ОФВ1 составил 17,5 ± 2,3% (р < 0,001) или 264 ± 3 мл, прирост ОФВ1 был более 15% от исходных у 50% (отрицательной динамики не было). При делении пациентов по значениям ОФВ1 — выше или равно и ниже 50%долж. — было установлено, что прирост ОФВ1 в подгруппе с ОФВ1 ?50%долж. составлял 13,8 ± 1,5% от исходных (или 261 ± 3 мл), а при ОФВ1 < 50% был достоверно выше (р < 0,01) и достигал 26,9 ± 4,6% (или 273 ± 4 мл). При распылении через небулайзер Беродуала эффект был сильнее у лиц с большим снижением ОФВ1, а при выражении в мл эти различия стирались.

Сопоставление результатов этих трех серий исследований проб с тремя препаратами. Различия в приросте ОФВ1 между группами больных с исходными значениями ОФВ1 более и менее 50%долж: Атровент-Н ДАИ — 7 мл, Беродуал-Н ДАИ — 34 мл, Беродуал небулайзер — 14 мл.

Эффект ипратропия был идентичен при разной степени обструкции, тогда как наибольшую зависимость эффекта от исходных значений ОФВ1 имел Беродуал-Н ДАИ, а при повышении респирабельной фракции и дозы препарата посредством небулизации влияние исходных параметров форсированного выдоха снижалось. Сделан вывод о том, что компонент влияния холиноблокатора был универсален, в отличие от в2-адреномиметика.

Клинический эффект ипратропия бромида характеризовался не только выраженностью, но и стабильностью бронхорасширяющего действия. При еженедельном спирометрическом мониторировании больных наибольшие значения ОФВ1 и ПОС были на 4-й нед. регулярного применения ДАИ Атровента, а такого показателя, как СОС25−75 — на 8-й нед.

Антихолинергическое действие ипратропия создает предпосылки к его применению в клинике внутренних болезней при состояниях, сопровождающихся холинергическим дисбалансом, к которым относят как БА, так и ХОБЛ, и язвенную болезнь желудка и 12-перстной кишки. Мы провели обследование четырех групп больных ХОБЛ вне обострения в сочетании с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, только ХОБЛ, только больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки и здоровых, и провели всем острые пробы с ипратропием и сальбутамолом. Наибольший эффект ингаляций ипратропия бромида в дозе 40 мкг был достигнут у больных ХОБЛ в сочетании с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки и был достоверно более эффективен, чем ингаляции сальбутамола в дозе 0,2 мг. Оценка состояния вегетативного статуса показала, что у больных ХОБЛ 1-й, 2-й степени тяжести с повышенным холинергическим тонусом через 60 мин после ингаляций ипратропия бромида в дозе 40 мкг показатели бронхиальной проходи-мости повысились больше, чем у пациентов с вегетативным равновесием.

В пользу значимости влияния на блокады холинергической передачи импульсов на гладкую мускулатуру бронхов свидетельствовали сравнительные исследования комбинированной терапии БА и ХОБЛ бронхолитиками и ингаляционными глюкортикостероидами. Через 2 мес. регулярных ингаляций будесонида в сочетании с Беродуалом-Н было достигнуто достоверное увеличение ОФВ1, тогда как сочетание с сальбутамолом приводило к увеличению в течение 1-го мес., тогда как ко 2-му мес. бронхолитический эффект снижался.

Показателен анализ длительного применения холиноблокаторов в комплексной терапии БА и ХОБЛ. Было обследовано 55 больных БА и 45 больных ХОБЛ в возрасте от 36 до 81 года (53,8 ± 1,7 лет). Средняя продолжительность наблюдения за больными составляла 2,5 ± 0,1 года. Все больные получали ипратропий (Атровент) или его сочетание с фенотеролом (Беродуал), а также будесонид (Бенакорт), N-ацетилцистеин (АЦЦ-лонг), амброксола гидрохлорид (Лазолван) и антибиотики в период обострения. Значения ФВД при первом обследовании: ЖЕЛ — 78,6 ± 2,0%долж., ОФВ1 — 53,7 ± 2,5%долж., индекс Тиффно — 55,0 ± 1,8%, ПОС — 51,7 ± 3,0%долж., МОС25 — 32,1 ± 2,1%, MOC50 — 25,3 ± 1,2%, МОС75 — 24,7 ± 1,8% от должных величин. Средние значения при последнем исследовании не имели достоверных отличий от исходных. Так, ОФВ1 в начале наблюдения был 1,57 ± 0,08 л, а в конце — 1,56 ± 0,08 л (р > 0,1), ПОС — 3,85 ± 0,24% и 3,96 ± 0,25% (р > 0,1), ЖЕЛ — 2,96 ± 0,12 л и 2,93 ± 0,13 л (р > 0,1). Средние значения изменений мгновенных скоростей выдоха не превышали 100 мл. Проведенное исследование показало, что при рациональном ведении больных БА и ХОБЛ с постоянным применением ипратропия или его комбинации с фенотеролом позволяют избежать прогрессирования вентиляционной недостаточности и обеспечить стабильные показатели форсированного выдоха, как минимум в течение трех лет.

Исследования, проведенные в течение последних 3 лет, позволяют сделать обоснованный вывод о том, что ипратропия бромид (Атровент) — удобный и безопасный ингаляционный холиноблокатор при лечении ХОБЛ и БА, оптимальный бронхолитик при сочетании бронхообструктивного синдрома и язвенной болезни.

холинолитик бронхиальная астма холиноблокатор