Терапевтические подходы и тактики: роль блокаторов опиатных рецепторов в формировании ремиссии

Как было проиллюстрировано выше, болезни зависимостей представляют собой сложную, многогранную проблему, в которую с течением времени и прогредиентностью заболевания оказываются вовлеченными все сферы деятельности человека. Болезнь определяется многими факторами, и с ростом количества факторов возрастает сложность терапевтического вмешательства. Социальные отношения пациента (семейный статус, положение в обществе, трудоспособность и др.) могут служить примером тех многих факторов, которым должна отводиться существенная роль при планировании терапевтического процесса. В идеале доступные методы и формы терапии должны отражать все это разнообразие таким образом, чтобы пациенту можно было бы подобрать наиболее адекватную терапию. В странах Европы и Америки терапевтический процесс организован в форме континуума медицинских и психосоциальных воздействий, причем явно крен делается больше в сторону последних. Фармакологические подходы к терапии зависимостей рассматриваются, скорее, как вспомогательные, а не основные формы терапии. Рекомендуется всегда сочетать фармакологические методы лечения с когнитивной и бихевиоральной терапией.

Американской психиатрической ассоциацией были сформулированы специальные критерии для стационарного лечения в специализированных учреждениях пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ [Practice Guideline for the Treatment, 1995] [50], в основе этих критериев лежат такие состояния, которые приравниваются в нашей стране к неотложным. Терапевтическая схема условно выглядит следующим образом. При «кризисных состояниях» (передозировка, абстинентный синдром и др.) применяется психофармакологическое лечение, которое, как правило, очень непродолжительно. После этого состояние пациента стабилизируется заместительной терапией, и уже на этом этапе начинают играть главную роль психологические и социальные меры воздействия.

В нашей стране подход к лечению иной, он, несомненно, строится на комплексности, индивидуализации и длительности [15,19].

Непрерывность терапевтического процесса является необходимым условием наиболее эффективной тактики лечения; другими словами, необходимыми являются программы, варьирующие от низкой до высокой интенсивности, а также предлагающие помощь, нацеленную на биологические, поведенческие, эмоциональные, психические и межличностные аспекты. К примеру, пациент может переходить от детоксификации к программе стационарного лечения, затем — к амбулаторному консультированию, а в заключение — к мониторингу катамнеза своим врачом.

При этом результаты лечения могут быть улучшены на 20−30% при индивидуализации лечебных программ и четкой дифференциации больных по более подходящим лечебным программ исходя из тяжести заболевания и личностных особенностей [47]. Социальные показатели в этом аспекте имеют минимальное значение, в то время как наиболее важными критериями являются клинические, такие как тяжесть заболевания в целом (абстинентного синдрома, в частности) и уровень влечения [48].

Наиболее широко распространенным препаратом при лечении зависимостей является налтрексон.

Наблюдения, свидетельствующие о том, что у животных мю-опиоидные (морфиноподобные) агонисты вызывают увеличение употребления алкоголя, а мю-опиоидные антагонисты — сокращение [37,43], послужило основанием для проведения клинических испытаний налтрексона при лечении больных с алкогольной зависимостью. Было сформулировано предположение о том, что налтрексон ограничивает употребление алкоголя и увеличивает период воздержания от него, уменьшая степень позитивного подкрепления, выраженность эффекта удовольствия и выраженность патологического влечения к алкоголю. Налтрексон и другие мю-опиоидные антагонисты блокируют вызываемое алкоголем высвобождение дофамина в восходящем ядре (nucleus accumbens) [37,43]. Лица, у которых сформировалось бытовое пьянство, принимая налтрексон, сообщают о менее приятном и более выраженном седативном действии алкоголя, а также о тягостных ощущениях после его приема [41]. Больные алкогольной зависимостью, которые в процессе лечения налтрексоном продолжали выпивать, отмечали более слабую степень опьянения и обнаруживали меньшую вероятность перехода к «тяжелому» пьянству [31]. Налтрексон в одинаковой степени снижает тягу к алкоголю как у больных алкоголизмом [54], так и при социальном употреблении алкоголя [57].

Существует и вторая гипотеза объяснения применения и эффективности налтрексона при алкогольной зависимости, сближающая механизмы формирования опиатной и алкогольной зависимости. В 80-х годах XX века американской ученой Дэвис [32] была предложена концепция развития алкогольной зависимости, реализующаяся через опиатную систему, что указывало на общность механизмов формирования алкогольной и опиатной зависимости. Суть этой концепции заключалась в следующем. Как известно, алкоголь, попадая в организм, под действием соответствующих ферментов претерпевает цепь метаболических реакций и распадается с образованием ацетальдегида. В то же время алкоголь с учетом феномена положительной обратной связи вызывает дополнительное высвобождение из депо дофамина. При больших количествах потребляемого алкоголя в организме накапливается большая концентрация алкоголя и дофамина, происходит их конденсация, в результате чего образуются новые непептидные эндогенные соединения, обладающие опиатоподобным действием: тетрагидропапавералин, салсолинол, тетрагидров-карболин. Налтрексон, как известно, способен блокировать как центральные, так и периферические эффекты конденсированных продуктов и, соответственно, подавлять эндорфиноподобное действие алкоголя.

При рассмотрении вопросов патогенетически обоснованного применения налтрексона при алкогольной зависимости нельзя не упомянуть об одном из важнейших биологических принципов функций рецепторных образований. Речь идет о степени сродства вещества к рецептору. Все вещества, связывающиеся с какими-либо рецепторами, имеют различную степень сродства к этим рецепторам. Вещество с более высокой степенью сродства вытесняет с рецепторов вещества с меньшим сродством и препятствует их дальнейшему воздействию на рецепторы и, следовательно, на организм. Налтрексон обладает более высоким сродством к опиатным рецепторам, чем морфин и его производные, и меньшим сродством, чем эндогенные лиганды опиатных рецепторов. Это обеспечивает его высокую безопасность, с одной стороны, и определенную избирательность действия, с другой.

Эффективность использования блокаторов опиатных рецепторов при лечении зависимости от алкоголя уже не оспаривается исследователями и практиками [57]. Отечественный опыт показал, что повысить эффективность лечебных программ помогает комплексный подход к терапии и использование в первую очередь тех лекарственных средств, которые направлены на снижение патологического влечения к алкоголю, что, в свою очередь, повышает мотивацию на поддержание трезвого образа жизни, длительное лечение и длительный прием поддерживающей терапии [11].

С целью решения рассмотренных выше проблем был разработан новый препарат налтрексона с длительным высвобождением действующего вещества.

Налтрексон с длительным высвобождением (extended-release naltrexone, Vivitrol®) — новая форма налтрексона, которая предназначена для внутримышечного введения. Этот препарат вводится раз в месяц и длительность его действия составляет 4 недели. Вивитрол имеет относительно плавный фармакокинетический профиль с небольшими флюктуациями в течение дня или без них [34]. Вивитрол был одобрен для клинического применения и утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения алкогольной зависимости в июне 2006 года [22,23], в России Вивитрол был одобрен для лечения алкогольной зависимости в июле 2008 года.

До настоящего времени было проведено уже сравнительно много рандомизированных контролируемых исследований Вивитрола. Первое базовое исследование Вивитрола было проведено в период 2002;2004 гг. [38], в США. Данное исследование являлось двойным слепым плацебо-контролируемым и включало одну из самых больших групп больных алкогольной зависимостью, когда-либо получавших подобное лечение в рамках одной научной работы — 627 пациентов. Наиболее важными клиническими наблюдениями являются следующие. У пациентов, получавших лечение Вивитролом, отмечалось выраженное снижение количества эпизодов злоупотребления алкоголем по сравнению с получавшими плацебо — более чем на 25%. В соответствии с отмеченным снижением количества эпизодов злоупотребления алкоголем было выявлено и снижение уровня g-глутамил трансферразы (ГГТ) на 15%. Это является понятным и закономерным фактом: отсутствие (или снижение) постоянной интоксикации алкоголем благотворно сказывается на здоровье (физическом функционировании) пациента. Исследование показало, что Вивитрол в сочетании с сеансами стандартной психосоциальной поддержки значительно снижает частоту злоупотребления алкоголем в большой группе больных с различными клинико-динамическими и социально-демографическими показателями. Были получены весьма интересные данные о том, что эффективность лечения зависела от пола пациентов (более эффективен у мужчин), а также воздержания от приема алкоголя до начала лечения (более эффективен у пациентов, воздерживающихся от приема алкоголя до начала лечения Вивитролом). Эффективность Вивитрола проявлялась уже в течение первого месяца лечения и сохранялась в течение всего периода исследования (6 месяцев).

Побочные эффекты имели место, как минимум, у 10% пациентов, получавших длительно действующий налтрексон. Наиболее частыми среди них были тошнота, головная боль и слабость. Примерно в 95% случаев тошнота была слабой, кроме того, подавляющее большинство подобных эпизодов были отмечены только в течение первого месяца лечения. Инъекции Вивитрола хорошо переносились, только небольшая часть пациентов отмечала болезненность в месте инъекции.

При проведении расширенного исследования Вивитрола на той же выборке больных [39,40], которое продолжалось более 12 месяцев, было сделано заключение, что продолжительность эффекта лечения превышает период приема препарата. Важно отметить, что пациенты, которые в основном (первом) исследовании получали психосоциальную поддержку и плацебо, в данном исследовании начинали получать психосоциальную поддержку и Вивитрол — при этом у них отмечалось снижение количества рецидивов и запоев. Лечение Вивитролом хорошо переносилось на протяжении 1,5 лет без признаков токсичности для печени и с низкой вероятностью прекращения лечения вследствие неблагоприятных эффектов.

Как уже говорилось выше, большое значение в настоящее время приобретает динамика и оценка качества жизни пациентов при использовании тех или иных терапевтических подходов. При оценке влияния Вивитрола на качество жизни пациентов с алкогольной зависимостью было наглядно показано улучшение практически всех показателей [46]. Был сделан вывод о том, что улучшение качества жизни пациентов напрямую связано с поддержанием трезвости и значительным уменьшением рецидивов и срывов в группе пациентов, получавших Вивитрол.

Несомненно, длительно действующая форма налтрексона Вивитрол является перспективной для наркологической практики. Однако имеет смысл сравнить собственный, отечественный опыт использования данного препарата с длительным, сравнительным его изучением на обширном клиническом материале.