Различия в уровне резистентности к имипенему и меропенему

Отсутствие полной перекрестной устойчивости Pseudomonas aeruginosa к меропенему и имипенему объясняется разными механизмами резистентности [3,4,10]. Основной механизм устойчивости Ps. aeruginosa к имипенему связан с нарушением проницаемости микробной клетки для антибиотика вследствие утраты поринового канала OprD в результате мутации.

Для выяснения причины различия в эффективности данных препаратов необходимо обратиться к дополнительным сравнительным исследованиям.

Отмечающиеся сопряженные высокие уровни резистентности возбудителя к антибиотикам группы цефалоспоринов I-IV поколений, пенициллинам, фторхинолонам, хлорамфениколу и меропенему при сохраненной чувствительности к имипенему/циластатину свидетельствуют о распространении полирезистентного штамма Pseudomonas aeruginosa и позволяют предположить первостепенную роль гиперактивации системы активного эффлюкса, являющейся молекулярной основой поливалентной устойчивости возбудителя к указанным антибиотикам [3,15]. Данная теория также объясняет сохранение чувствительности к имипенему/циластатину, поскольку активация эффлюксных насосов (МехАВ-ОрrМ) у Pseudomonas aeruginosa снижает активность меропенема [3,15].

Частота развития устойчивости к имипенему может быть низкой, поскольку механизмом ее формирования является утрата или снижение экспрессии поринового канала OprD, в то время как меропенем индуцирует развитие резистентности, по меньшей мере, по двум взаимосвязанным механизмам: гиперактивации системы активного эффлюкса и снижению проницаемости внешней мембраны. Кроме того, наличие перекрестной устойчивости у меропенема с другими в-лактамами, фторхинолонами и хлорамфениколом создает предпосылку для селекции меропенем-резистентного штамма при использовании указанных антибиотиков. Это объясняет высокий уровень устойчивости к этому карбапенему в стационарах, использующих цефалоспорины и фторхинолоны, но не применяющих меропенем.

Высокая частота резистентности к меропенему может быть также обусловлена большим количеством по сравнению с имипенемом/циластатином так называемых «окон селекции» при использовании препарата в дозах, рекомендуемых производителем (0,5−1 г каждые 8 часов). В ранних работах наличие двойного механизма развития резистентности расценивалось, как положительное качество меропенема, способное замедлить развитие устойчивости к препарату. Считалось, что клинически значимая резистентность к меропенему определяется потерей Ps. aeruginosa протеина OprD и активизацией эффлюкса, что зачастую вызывается бесконтрольным использованием фторхинолонов и, как следствие, приводит к тотальной резистентности синегнойной палочки ко всем в-лактамам и фторхинолонам.

Считалось, что вероятность возникновения единичной мутации утраты OprD (10−7) значительно выше, чем вероятность развития комплексной мутации утраты OprD и активизация эффлюкса (10−14), что определяет значительно меньший потенциал развития резистентности Pseudomonas aeruginosa у меропенема по сравнению с имипенемом [3].

Что же на самом деле явилось причиной того, что меропенем перестал быть препаратом с наивысшей активностью в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов среди всех карбапенемов?

Возможно, это и широкое, подчас неадекватное применение цефалоспоринов и фторхинолонов в стационарах. Также, вероятно, на рост резистентности повлияло появление генерических аналогов меропенема; сказалось частое в клинической практике нарушение базовых принципов введения b-лактамных антибиотиков, что привело к неправомочному снижению разовых доз и кратностей применения препарата. В результате выявить какую-либо одну истинную причину роста уровня резистентности к меропенему не представляется возможным, но динамика нарастания резистентности к меропенему проблемных грамотрицательных микроорганизмов прослеживается отчетливо.