Обзор литературы. 
Обоснование предварительного диагноза по данным клинического исследования

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ, Diabetes mellitus

По определению Международного Экспертного Комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997), сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

В развитие диабета вовлечены несколько патогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения в-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нарушений, провоцирующих резистентность к действию инсулина. Основой нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недостаточность действия инсулина в тканях-мишенях. Недостаток действия инсулина —результат неадекватной секреции инсулина и/или сниженного тканевого ответа на инсулин в одной или нескольких точках на сложных путях действия гормона. Нарушение секреции инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же больного, и порой неясно, какое нарушение является первичной причиной гипергликемии.

Симптомы выраженной гипергликемии включают полиурию, полидипсию, снижение веса, иногда с полифагией, и снижение остроты зрения. Ухудшение роста и восприимчивость к инфекциям также могут сопровождать хроническую гипергликемию. Острые, угрожающие жизни осложнения диабета — гипергликемия с кетоацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.

Хронические осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ампутации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестинальные, урогенитальные, сердечно-сосудистые симптомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнаруживается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз.

Подавляющее большинство случаев диабета относится к двум обширным этиопатогенетическим категориям (более детально обсуждающимся ниже). Причина диабета I типа (I категории) — абсолютный дефицит секреции инсулина. При диабете 2 типа (II категории, более распространенной) причина заключается в комбинации резистентности к инсулину и неадекватного компенсаторного инсулинсекреторного ответа. В этой категории степень гипергликемии достаточна, чтобы привести к патологическим и функциональным изменениям в органах-мишенях, но эта гипергликемия еще не вызывает клинических симптомов и может существовать в течение длительного периода времени до момента выявления диабета.

1. Диабет I типа (деструкция в-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина) Иммуноопосредованный диабет Эта форма диабета, прежде обозначавшаяся терминами инсулинзависимый диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, является результатом клеточно-опосредованной аутоиммунной деструкции в-клеток поджелудочной железы. Эндокринная функция поджелудочной железы связана в основном с островками Лангерганса, которые занимают 2—3% от массы поджелудочной железы. Каждый островок состоит примерно из 2000 эндокринных клеток: в-клетки (примерно 65%) вырабатывают инсулин, б-клетки (около 30%) синтезируют глюкагон, в дельта-клетках образуются соматостатин и гастрин, рр-клетки секретируют панкреатический полипептид, в состав островков входят также неэндокринные клетки — макрофаги, фибробласты, эндотелиальные и другие клетки.

Воспаление островков поджелудочной железы (инсулиты) приводят к повреждению в-клеток и снижению синтеза в них инсулина. Доказано, что Т-клеточная реакция, направленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических реакций, приводящих в деструкции в-клеток, отводят макрофагальным элементам, в том числе, входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности в-клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужеродный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины, которые активируют иммунокомпетентные клетки. В результате этих процессов появляются аутоантитела к поверхностным и цитоплазматическим антигенам в-клеток островков поджелудочной железы. Поскольку аутоиммунная деструкция протекает скрытно, то с момента запуска этих реакций до клинической манифестации (гибель 80—90% в-клеток), проходит определенный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса повреждения островковых клеток. При раннем обнаружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить При этой форме диабета прогрессирование деструкции в-клеток довольно различно, бывает быстрым у одних индивидуумов или медленным. У некоторых в манифестации заболевания может быть представлен кетоацидоз. Другие имеют умеренную гипергликемию натощак, которая может быстро смениться выраженной гипергликемией и/или кетоацидозом при присоединении инфекций или стрессов. В то же время иные могут сохранять остаточную функцию в-клеток на уровне, достаточном для предотвращения кетоацидоза в течение многих лет. Многие больные животные с такой формой диабета I типа в конечном счете становятся жизненно зависимыми от инсулина и находятся в состоянии риска по кетоацидозу. На этой последней стадии заболевания секреция инсулина мала или отсутствует, что проявляется низким или неопределяемым уровнем С-пептида плазмы.

Аутоиммунная деструкция в-клеток имеет множественные генетические предрасполагающие факторы, но на нее также влияют и факторы внешней среды, которые пока плохо изучены. Хотя больные животные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом.

2. Диабет 2 типа (от преобладающей нсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего эффекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью) Эта форма диабета, на которую прежде ссылались как на инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет 2 типа — название, применяемое к больным животным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относительную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протяжении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для них. Возможно, существует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой категории в будущем уменьшится в результате идентификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сделает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.

Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. Кетоацидоз редко спонтанно развивается при этом типе диабета, а когда наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например. инфекции. Эта форма диабета часто остается недиагностированной многие годы, так как гипергликемия развивается постепенно, и ранние стадии подчас недостаточно выражены, чтобы можно было отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее, такие животные находятся в состоянии повышенного риска макрои микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что животные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нормальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы в-клетки функционировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих животных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсулинрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения веса и/или фармакотерапии гипергликемии, однако она редко восстанавливается до нормальной. Риск развития этого типа диабета возрастает с возрастом, ожирением и недостаточной физической активностью.

До конца патогенез СД 2 типа неясен. Он ассоциирован с генетической предрасположенностью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета 1 типа. Однако, генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Клетки островков Лангерганса у больных СД 2 типа как правило гистологически нормальны. У многих больных животных клетки островков по-видимому нечувствительны к глюкозе, поэтому у них нарушена секреция инсулина. У животных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нормы, что свидетельствует о резистентности периферических тканей к его действию.

Метаболический синдром X (инсулинорезистентность) составляет патофизиологическую основу сочетания СД II типа, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Основной причиной СД II типа является нечувствительность инсулин-зависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепторами на клеточной мембране. При этом запускается ряд внутриклеточных процессов, направленных на захват глюкозы клеткой (фосфорилирование белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы. Резистентность может проявляться на рецепторном и послерецепторном уровнях. При этом инсулин вначале продуцируется в нормальном или избыточном количестве. Хроническая гипергликемия тем не менее может привести к нарушению функции в-клеток путем их истощения, поэтому предложен термин «глюкотоксичность», который отражает влияние гипергликемии в развитии СД II типа.

3. Вторичный сахарный диабет Диабет считается «первичным» при отсутствии известного этиологического фактора и «вторичным» в том случае, если гипергликемия связана с известной причиной. Вторичный диабет может быть как I типа, так и II типа. Наиболее часто вторичным бывает СД II типа. Оба типа сахарного диабета возникают у пациентов, предрасположенных к заболеванию, при воздействии факторов риска.

Первичные заболевания поджелудочной железы (некроз, фиброз, опухоли, воспаления).

Обширные поражения печени, такие как цирроз, снижают экстракцию инсулина печенью из портальной циркуляции, что приводит к периферической гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. У предрасположенных пациентов на этом фоне возникает диабет. Нарушение толерантности к глюкозе и диабет средней тяжести отмечается у 50—80% пациентов с установленным циррозом.

Повышенный уровень контринсулярных гормонов снижает резервную функцию в-клеток и приводит к гипергликемии. Диагностика этих состояний обычно не вызывает затруднений в связи с классической симптоматикой и клинической картиной, обусловленной избыточной продукцией гормонов.

Некоторые лекарственные препараты (глюкокортикоиды, гормональные препараты для подавления течки у сук) могут нарушать толерантность к глюкозе, вызывая либо инсулинорезистентность, либо дисфункцию в-клеток.

4. Частота заболевания Сахарный диабет относится к часто встречающимся эндокринным нарушениям (3 -10% всех случаев заболеваний). Он возникает преимущественно в среднем и старшем возрасте. У молодых собак недостаток инсулина встречается крайне редко. Половой цикл, экзогенное поступление гормонов и гормональные нарушения (синдром Кушинга, гипотиреоз) играют решающую роль в возникновении сахарного диабета. Неоднократно указывалось, что предрасположенность к этому заболеванию наблюдается у пуделей, такс, дратхаров и других терьеров, шпицев. У кесхаундов обнаруживалась наследственная форма сахарного диабета. Предполагается, что существует вероятность наследственной предрасположенности.

В норме внутриклеточная глюкоза фосфорилируется с участием фермента гексокиназы до глюкозо-6-фосфата, который затем используется в разных процессах, основное количество используется в процессе энергообразования с участием реакций цикла Кребса. При этом фосфорилирование в гексокиназной реакции является ключевым скорость-лимитирующим звеном. При сахарном диабете в инсулин-независимых тканях глюкоза в избыточном количестве накапливается внутри клеток, вся она не может утилизироваться в гексокиназной реакции. При высокой концентрации глюкозы стимулируется фермент альдозредуктаза, которая катализирует образование сорбитола из глюкозы.

Сброс глюкозы на сорбитол способствует «осмотическому» повреждению клеток, накопление фруктозы способно вызвать активное гликирование внутриклеточных белков.

Накопление сорбитола в клетках способствует, с одной стороны, гипергидратации и отеку клеток, с другой стороны, сорбитол превращается в фруктозу, которая более активно, чем глюкоза вызывает гликирование внутриклеточных белков и тем самым нарушает внутриклеточный метаболизм. С накоплением сорбитола связывают, в частности, возникновение катаракты у больных диабетом (осмотическая гипотеза). При этом предполагается, что сорбитол накапливается быстрее, чем полиолдегидрогеназа способна окислять его во фруктозу. Накапливающийся внутри клеток хрусталика и в нейронах сорбитол способствует созданию гиперосмотических условий, что приводит к поступлению воды в клетки. Переход глюкоза > сорбитол способствует истощению НАДФН, снижению окислительно-восстановительного потенциала и уменьшению способности клеток образовывать АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В настоящее время проходит испытания целая группа ингибиторов альдозредуктазы (тетраметил-глютаровая кислота, альрестатин, сорбинил, толсерат, хроман) для предупреждения развития диабетической катаракты и демиелинизации нейронов при сахарном диабете. Имеются обнадеживающие как экспериментальные, так и клинические наблюдения.

Гипергликемия сопровождается превышением почечного порога и появлением глюкозы в моче. Глюкоза полностью фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется в проксимальных канальцах. При превышении концентрации глюкозы в сыворотке 9,5 -12 ммоль/л, при условии нормального уровня фильтрации происходит насыщение механизмов реабсорбции. Появление глюкозы в моче приводит к осмолярному диурезу. Увеличение экскреции воды и повышение осмолярности плазмы стимулируют центр жажды. Полиурия и полидипсия — первые классические симптомы сахарного диабета, затем присоединяются такие метаболические симптомы как гиперкальциемия, хроническая гипокалиемия. При нелеченном диабете метаболические нарушения в конечном счете заканчиваются кетоацидозом или лактоацидозом.

Длительное нарушение функции тканей и органов (нефропатия, нейропатия, артериопатия и др.) в свою очередь способствуют метаболическим сдвигам и утяжеляют течение болезни. При СД I типа риск развития осложнений выше, если не проводится постоянно коррекция гипергликемии. Доказано, что развитие нефропатии, ретинопатии и нейропатии прямо связано с гликированием белков, в частности, нефропатия связана с гликированием базальной мембраны клубочков почек, миелина. Имеются сообщения о сочетании этих нарушений с изменением иммунного статуса у животных больных диабетом. Нарушения липидного метаболизма у больных диабетом способствуют развитию атеросклероза. Системное повреждение эндотелиальных клеток вызывает как микро-, так и макроангиопатии, поэтому непосредственной причиной гибели многих больных сахарным диабетом являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кетоацидоз Кетоацидоз может быть первым признаком недиагностированного ранее СД I типа или может возникнуть у животных, у которых используемая доза инсулина становится неэффективной, увеличивается потребность в инсулине, в частности при инфекциях, острых заболеваниях, таких как инфаркт миокарда, травма, эмоциональные нарушения. Клинические и метаболические признаки диабетического кетоацидоза представлены в таблице 1.

Табл. 1. Клинические и метаболические признаки диабетического кетоацидоза.

Патогенез. Метаболические нарушения при гипергликемии, приводящие к кетоацидозу. Увеличение отношения глюкагон/инсулин в портальном кровотоке вызывает уменьшение концентрации в гепатоцитах фруктозо-2,6-бисфосфата, ключевого регулятора метаболизма углеводов. Это подавляет фосфофруктокиназу и тем самым гликолиз и активирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу, т. е. стимулирует глюконеогенез. В то же время стимулируется распад гликогена и ингибируется его синтез. Уменьшение утилизации глюкозы периферическими тканями из-за недостаточности эффектов инсулина стимулирует метаболизм свободных жирных кислот и кетонов в качестве энергетических субстратов, что также способствует гипергликемии, но в меньшей степени, чем увеличение скорости образования глюкозы.

Глюкозурия является причиной осмотического диуреза, водного истощения, которое в свою очередь поддерживается гипервентиляцией и рвотой. Уменьшение объема плазмы приводит к снижению перфузии почек и преренальной уремии. Если снижается гломерулярная фильтрация, то состояние полиурии может смениться на олигурию. Потерю глюкозы с мочой можно рассматривать как механизм предупреждения тяжелой гипергликемии, эта защита перестает действовать при олигурии. Развитие почечной недостаточности не является обязательным, но это очень грозное осложнение. При почечной недостаточности у животных с кетоацидозом уровень глюкозы в сыворотке может достигать значений до 50 ммоль/л.

Недостаточность инсулина вызывает активацию липолиза с увеличением освобождения свободных жирных кислот из жировой ткани в кровь и ингибирование липогенеза. В печени в норме жирные кислоты реэтерифицируются до триглицеридов или превращаются в ацетоацетат или в-оксибутират (кетогенез). Кетогенез стимулируется при неконтролируемом диабете, доказана прямая зависимость увеличения отношения глюкагон/инсулин и активности кетогенеза. Некоторое количество ацетоацетата спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Кетоны стимулируют хеморецепторные тригерные зоны, вызывая тошноту и рвоту. Ацетоацетат и в-оксибутират являются основными кислотами, ответственными за развитие метаболического ацидоза, определенный вклад вносят свободные жирные кислоты и лактат.

Кетоновые тела, выходящие из клеток, диссоциируют на анионы и Н⁺. Часть Н⁺ способна через метаболически активные механизмы поступать вновь в клетки в обмен на К⁺. В результате, несмотря на гиперкалиемию, в организме может быть дефицит калия.

Метаболизм липидов при сахарном диабете Оба СД I и II типа сопровождаются нарушениями содержания липидов в сыворотке. При СД I типа при неконтролируемом уровне гипергликемии может возникнуть выраженная гипертриглицеридемия, проявляющаяся в увеличении липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП или пре-в-липопротеидов) и хиломикронов (ХМ). Это связано с дефицитом липопротеидлипазы и увеличением потока свободных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) из жировой ткани в печень для синтеза триглицеридов. Оба эти эффекта связаны с дефицитом инсулина и предупреждаются его введением. Степень гипертриглицеридемии коррелирует с контролем гликемии. Концентрация липопротеидов низкой плотности (ЛПНП или в-липопротеидов) может быть также увеличенной, при этом содержание в плазме антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП или б-липопротеидов) снижается.

При СД II типа гипертриглицеридемия также выражена, хотя не в той мере как при неконтролируемом СД I типа. Она главным образом связана с увеличением синтеза триглицеридов в печени. ЛПОНП содержат необычно большое количество триглицеридов и эфиров холестерина по отношению к количеству апо-белков в этих макромолекулах. Достаточно часто накапливаются липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП или флотирующие ЛП). ЛПНП имеют несколько меньшие размеры и большую плотность, ЛПВП как правило снижены. Все эти изменения спектра липопротеидов способствуют атерогенезу. В противоположностъ СД I типа при СД II типа даже тщательный контроль за уровнем гликемии часто неэффективен для нормализации нарушений липидного метаболизма. Поэтому при СД II типа рекомендуется дополнительное лечение препаратами, снижающими уровень липидов в сыворотке, что направлено на уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Глюкозурия Глюкозурия исторически была первым симптомом сахарного диабета и в настоящее время считается характерным признаком данного заболевания. Физиологическая концентрация глюкозы в моче очень низкая, у здоровых животных она составляет 0,06—0,08 ммоль/л, что ниже порога чувствительности используемых в лабораторной практике тест-систем.

В норме глюкоза, как беспороговое вещество, фильтруется в клубочках почек, но затем практически полностью реабсорбируется в проксимальных канальцах. В реабсорбции принимают участие транспортные белки и гексокиназа, осуществляющая фосфорилирование глюкозы для удержания ее в клетках эпителия канальцев. В норме реабсорбция составляет примерно 300 мг в мин или около 1,7 ммоль в мин. На появление глюкозы в моче влияет концентрация ее в крови. Концентрация глюкозы в крови, при превышении которой глюкоза появляется в моче, называется почечным порогом. Он равен для глюкозы 9,5—12 ммоль/л. На появление глюкозы в моче влияет величина клубочковой фильтрации. В норме она равна примерно 130 мл/мин. При возникновении нефропатии с резким снижением фильтрационной способности почек объем фильтрации уменьшается, следовательно, в первичную мочу попадает меньше глюкозы и она успевает вся реабсорбироваться. Таким образом, даже при достаточно высоких цифрах глюкозы в крови при нарушении фильтрации и сохраненной способности к реабсорбции глюкоза может отсутствовать в моче. Об этот следует помнить, оценивая результаты определения глюкозы в моче.

Несмотря на то, что сахарный диабет является наиболее частой причиной глюкозурии, тем не менее глюкоза в моче может появляться при снижении почечного порога для глюкозы. Это может быть проявлением изолированного практически безвредного нарушения (почечная глюкозурия), может возникнуть при беременности (из-за снижения реабсорбции) или быть результатом врожденной или приобретенной патологии проксимальных канальцев почек. Поэтому глюкозурия не может быть использована для диагностики сахарного диабета. Однако у больных животных с установленным диагнозом — сахарный диабет — исследование глюкозы в моче является эффективным способом слежения за состоянием животного и контроля за эффективностью лечения. Уменьшение суточной глюкозурии свидетельствует об эффективности лечебных мероприятий.

DIABETES INSPIDUS, НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ Определение. Отделение большого количества гипотонической мочи.

Diabetes inspidus является симптомом и вызывается либо недостатком антидиуретического гормона, либо снижением реакции почечных канальцев на антидиуретический гормон. В зависимости от локализации причины различают следующие формы несахарного диабета:

Diabetes inspidus centralis (neurohormonalis) = несахарный диабет центральный (нейрогормональный) как следствие абсолютной или относительной недостаточности антидиуретического гормона (выделение антидиуретического гормона регулируется через осморецепторы и рецепторы объемной регуляции).

Diabetes inspidus renalis = несахарный диабет ренальный, нефрогенный или канальцевый несахарный диабет как следствие отсутствия реакции рецепторов V₂ эпителиальных клеток дистальной части канальцев и собирательных трубочек на повышенный или нормальный уровень антидиуретического гормона в крови (устойчивость к антидиуретическому гормону). При этом не происходит повышения проницаемости эпителия канальцев. Обратного всасывания воды из канальцев в мозговое вещество почки не происходит.

В зависимости от картины развития болезни центральный несахарный диабет подразделяется следующим образом:

• 1. идиопатическая форма, то есть невозможно обнаружить никаких морфологических изменений, которые бы объяснили уменьшение вырабатывания или снижение реакции почек. Речь может идти об отсутствии реакции центральных осморецепторов на повышение концентрации интерстициальной жидкости;
• 2. симптоматическая (вторичная, приобретенная) форма, то есть имеются поражения, как, например, опухоли, воспаления или травматические повреждения, в гипоталамусе (место образования антидиуретического гормона), на протяжении аноксальных гипоталамически-нейрогипофизарных путей или в задней доле гипофиза (место накопления).

Частота. Редко, чаще причиной полидипсии бывают другие заболевания. Несахарный диабет встречается чаще у сук более старшего возраста, реже у кобелей.

Патогенез. Недостаток антидиуретического гормона приводит к уменьшению обратного всасывания (реабсорбции) воды в почечных канальцах, снижению концентрационной способности почек и относительной плотности мочи, увеличению ее выделения. Потеря воды вызывает повышение осмотического давления внутрисосудистой жидкости, раздражение гипоталамического («питьевого центра»), появление усиленной жажды.

При глубоких дистрофических изменениях клеток почек понижается их чувствительность к антидиуретическому гормону, уменьшается реабсорбция воды из первичной мочи в почечных канальцах, увеличивается диурез.