Реакции конъюгации.
Элиминация лекарственных средств
Из всех реакций конъюгации наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФглюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в эПр и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи… Читать ещё >
Реакции конъюгации. Элиминация лекарственных средств (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Из всех реакций конъюгации наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование катализирует УДФглюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в эПр и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20 изоферментов (табл. 3−3).
Таблица 3−3. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов изоферментов.
Изоферменты. | Субстраты. | Локус в хромосоме. | |
ШТ1А1. | Билирубин, бупренорфин. | Ц21щ23. | |
ШТ1А2. | ; | ||
ШТ1А3. | ; | ||
ШТ1А4. | Имипрамин, амитриптилин, хлорпромазин, ламотриджин, ципрогептадин, кетотифен. | ||
ШТ1А5. | ; | ||
ШТ1А6. | Парацетамол, ибупрофен, вальпроевая кислота, буметанид, фенол. | ||
ивТ1А8. | Пропофол. | ||
ШТ12В4. | Хиодезоксихолевая кислота. | 4q13. | |
ивТ12В7. | Морфин, ибупрофен, кетопрофен, оксазепам. | ||
ШТ12В8. | Андростендиол. | ||
ШТ12В9. | ; | ||
ивТ12В10. | ; | ||
ШТ12В11. | ; | ||
ШТ12В15. | ; | ||
О-, Ыи S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и экскретируются с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием бактериальной р-глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции. В энтерогепатическую циркуляцию вовлекаются стероидные гормоны, гликозиды наперстянки, хлорамфеникол.
Сульфатирование — перенос неорганического сульфата с 3'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксильную группу алифатических спиртов и фенолов при участии цитозольного фермента сульфотрансферазы. Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах — глюкурониды.
При ацетилировании ацетил-радикал переносится с коэнзима, А (КоА) на молекулы аминов, гидразинов, сульфаниламидов. Реакцию катализирует ацетилтрансфераза цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и медленно элиминируются.
Метилирование — перенос метила с S-аденозилметионина на лекарственное средство при участии метилтрансферазы. Это единственная реакция конъюгации, протекающая без образования полярных метаболитов.
Недавно было установлено, что в реакциях конъюгации могут образовываться токсические метаболиты: Ысульфоэфиры,ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез и канцерогенез.
Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 3−4.
Таблица 3−4. Реакции биотрансформации ксенобиотико.
 Сульфатирование | ИОН Н-О-5−0Н и. + +. З'-фосфоаденоЗ'-фосфо; зил-5`-фосфоаденозилсульфат 5'-фосфат. | Парацетамол, метилдотта, стероидные гормоны. | |
Ацетилирование. | 0 0. ™н2 +Д -> Д+ КоА-БН КоАБ СН3 Я1МН СН3 ацетил- коэнзим А. | Клоназепам, гидралазин, сульфаниламиды, изониазид. | |
Метилирование. | я-х-н -" Я-Х-СН3 Б-аденозилмеБ-аденозилтионин гомоцистеин. | Норэпинефрин, эпинефрин, морфин. | |