Лекция 17. Противотуберкулезные лс. Лротивопротозойные ЛС

Противотуберкулезные средства

К ним относятся ЛС, избирательно подавляющие рост и размножение микобактерий туберкулеза, появившиеся в медицинской практике в 40-х годах XX века. В 1944 г, был получен стрептомицин, в 1946 г. для лечения туберкулеза были предложены препараты парааминосалициловой кислоты (ПАСК), в 1952 г. установлена эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК). Микобактерми (возбудители туберкулеза и проказы) кислотоустойчивы, плохо поддаются действию ХТС и вызывают тяжелые, длительно текущие инфекции, требующие продолжительного лечения. Поэтому противотуберкулезные ЛС должны обладать малой токсичностью при достаточной эффективности.

По происхождению они делятся на 2 группы: 1) синтетические препараты изониазид, этамбутол, натрия парааминосалицилат (ПАСК), бепаск, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон; 2) антибиотики — стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, рифампицин, циклосерин, канамицина сульфат, флоримицина сульфат. Синтетические ЛС обладают избирательным действием на микобактерии, антибиотики имеют широкий спектр противомикробиого действия. Тип действия преимущественно бактериостатический.

Наиболее сложной проблемой лечения туберкулеза является возникновение устойчивости микобактерий. Она развивается быстро к антибиотикам группы стрептомицина и рифампицина и относительно медленно к синтетическим ЛС. Для ее преодоления используют комбинации препаратов. Другой важной проблемой являются ПЭ. К ним относятся аллергические, токсические реакции и суперинфекции. Наиболее опасными являются гепатотоксические, нефротоксические, гематотоксические и нейротоксические реакции, появление которых требует отмены препаратов.

Для клиники наиболее удобно делить противотуберкулезные ЛС по эффективности и применению на 3 группы: 1) наиболее эффективные — изониазид, рифампицин; 2) средней эффективности — этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин; 3) умеренной эффективности — ПАСК, тиоацетазон. По применению их можно подразделить на: 1) препараты 1-го ряда (основные) — изониазид, этамбутол, рифампицин, стрептомицин и 2) препараты 2-го ряда (резервные) — ПАСК, этионамид, пиразинамид, тиоацетазон, циклосерин, канамицин, флоримицин. Резервные препараты менее активны и более токсичны. Их назначают при устойчивости микобактерии к препаратам 1-го ряда или при их непереносимости.

При назначении препаратов быстро снижается интоксикация и улучшается самочувствие. При острых и свежих формах туберкулеза они более эффективны, чем при вяло текущих, хронических (напр., фиброзно-кавернозная форма), лучше действуют при туберкулезном поражении покровных тканей, чем внутренних органов. Действие зависит от концентрации препарата в крови и времени сохранения оптимальной концентрации. Основное значение имеет пик концентрации. Поэтому используют прерывистое применение (напр., прием суточной дозы сразу или высоких доз 1−2 раза в неделю). Используют принцип длительного (курсового), непрерывного и комбинированного лечения в течение 12−24 месяцев.

Основные препараты (1 ряда). Из производных ГИНК главным является изониазид. Он обладает высокой активностью и действует только на туберкулезную палочку и палочку проказы. В зависимости от концентрации оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие. МД связан с нарушением структуры и функции клеточных мембран в результате угнетения синтеза миколевых кислот, которые участвуют в построении стенки микобактерии, обнаруженных только в них. С этим, по-видимому, связана высокая избирательность действия производных ГИНК. Устойчивость к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к антибиотикам. Он также задерживает развитие стрептомициноустойчивых форм бактерий. В кишечнике всасывается хорошо, создавая максимальную концентрацию в крови через 1−2 ч. Легко проникает через биологические барьеры и равномерно распределяется в тканях, ликворе и полостях. Скорость инактивации изониазида генетически обусловлена. У одних больных она происходит медленно, у других быстро. Разница может быть в 2−3 раза. Средние инактиваторы (их большинство) занимают промежуточное положение. У медленных инактиваторов эффект выражен сильнее и чаще возникают осложнения, чем у средних и быстрых инактиваторов. Первым дозы надо снижать и удлинять интервалы между приемами, а последним — увеличивать дозы и укорачивать интервалы. Изониазид применяют при всех формах туберкулеза. ПЭ: нарушение функций ЦНС (головные боли, головокружение, онемение конечностей, иногда судороги, усиление приступов эпилепсии), полиневриты, диспептические расстройства, аллергия и др. Считают, что ПЭ связаны с угнетением образования пиридоксальфосфата из пиридоксина (витамин В6), поэтому пиридоксин с тиамином (витамин В1) назначают для профилактики ПЭ изониазида и других производных ГИНК (фтивазид, метазид, салюзид растворимый, ИНГА-17). Они менее активны, чем изониазид, и их применяют .лишь при непереносимости последнего.

Этамбутол обладает активностью, несколько уступающей изониазиду. Действует только на микобактерии туберкулеза. МД связан с угнетением синтеза РНК. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, максимальная концентрация — через 2−4 ч, продолжительность действия 8 ч. Применяют при всех формах туберкулеза, чаще в сочетании с другими препаратами. ПЭ: нарушения зрения (ухудшение цветового восприятия, неврит зрительного нерва), которые проходят после отмены препарата.

Рифампицин — полусинтетический АБ, действующий на микобактерии и грамположительные бактерии. По эффективности он не уступает изониазиду. В обычных концентрациях действует бактериостатически, в более высоких бактерицидно. МД: угнетение синтеза РНК. Всасывается хорошо, действует 8−12 ч. Легко проникает через барьеры, включая ГЭБ. Применяют при всех формах туберкулеза. Устойчивость микобактерии развивается быстро, поэтому его надо комбинировать с другими противотуберкулезными ЛС. ПЭ: нарушения печени, диспепсия, лейкопения, иногда аллергия. Окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.

Препараты стрептомицина имеют широкий спектр действия (микобактерии, возбудители чумы, туляремии, бруцеллеза, кокки, некоторые штаммы протея, синегнойная палочка, возбудители кишечных инфекций и др.). В первые годы применения стрептомицин был наиболее активным средством лечения туберкулеза, в настоящее время его относят в препаратам средней эффективности. Основным его недостатком является быстрое развитие устойчивых форм микобактерии, а также возникновение стрептомицинозависимых форм, которые в присутствии стрептомицина развиваются быстрее. Из кишечника практически не всасывается, поэтому вводят в/м 1−2 раза в сутки. Проникает через плаценту, в полости, но не проходит через ГЭБ. При туберкулезном менингите интралюмбально вводят только хлоркальциевый комплекс стрептомицина. ПЭ: ототоксичность (поражение вестибулярного, реже — слухового нервов), миорелаксация и угнетение дыхания, раздражающее действие, суперинфекции, аллергия. Беременным женщинам и новорожденным противопоказан.

Резервные препараты (2-го ряда). Синтетические средства. К ним относятся этионамид, пиразинамид, натрия парааминосалицилат, тиоацетазон. Этионамид и пиразинамид действуют на микобактерии, устойчивые к другим препаратам. Однако устойчивость к ним развивается быстро, поэтому их следует назначать только в комбинации с другими. В кишечнике всасываются хорошо, проникают через биологические барьеры, инактивируются в печени и выводятся с мочой. ПЭ: угнетение печени, диспептические расстройства, ортостатический коллапс, нарушение функций ЦНС, аллергия. Натрия парааминосалицилат (ПАСК) действует только на туберкулезную палочку. МД связан с конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для развития микобактерий. Эффект ПАСК бактериостатический. Устойчивость развивается медленно. Всасывается хорошо, действует 6 ч. В полости проникает хорошо, через ГЭБ — плохо. Активность невысокая, поэтому применяют только в сочетании с другими препаратами при всех формах туберкулеза. ПЭ: диспептические расстройства, иногда угнетение печени, кроветворения, щитовидной железы, кристаллурия, аллергия. Аналогичными свойствами обладает бепаск. Тиоацетазон действует на возбудителей туберкулеза и проказы бактериостатически. Устойчивость к нему развивается медленно. Токсичен (угнетает кроветворение, функции печени, почек).

Антибиотики: циклосерин, канамицин, флоримицин. Циклосерин — АБ широкого спектра действия. Действует преимущественно бактериостатически. МД связывают с угнетением синтеза бактериальной стенки. Устойчивость микобактерии развивается медленно. В кишечнике всасывается хорошо и легко проникает в ткани и ликвор. Токсичен, нередко вызывает судороги, психозы, возбуждение или депрессию, тремор и т. п. Канамицина сульфат — АБ широкого спектра действия. Действует бактериостатически и бактерицидно. Устойчивость микобактерий развивается быстро. В ЖКТ всасывается плохо, поэтому назначают в/м 2 раза в сутки. ПЭ: ототоксичность, нефротоксичность и др. Флоримицина сульфат оказывает бактериостатический эффект и используется при устойчивости микобактерии к другим препаратам. По эффективности сходен с канамицином.

При проведении химиотерапии туберкулеза необходимо соблюдать следующие принципы: 1) своевременное (раннее) начало лечения, не дожидаясь результатов бактериологического анализа; 2) комбинированное применение препаратов (не менее 2−3); 3) учет формы, фазы, длительности заболевания, чувствительности и устойчивости возбудителя, переносимости препаратов, наличия сопутствующих заболеваний; 4) длительный срок химиотерапии (10−12 мес. у впервые выявленных); 5) регулярность применения препаратов и строгий контроль терапии; 6) индивидуальный выбор схемы лечения с учетом возраста, сопутствующей патологии, оптимальных доз, ритмов и путей введения; 7) своевременное выявление ПЭ и устойчивости бактерий.

Противопротозойные средства

Используются для лечения инфекций, вызванных возбудителями из класса простейших (протозоа). Наиболее распространенными заболеваниями этой группы являются малярия, амебиаз, лямблиоз, трихомонадоз, токсоплазмоз, балантидиаз, лейшманиоз. По применению эти ЛС делятся на следующие группы: 1) противомалярийные; 2) противоамебные; 3) противолямблиозные; 4) против трихомонадоза; 5) против балантидиаза; 6) против лейшманиоза.

Противомалярийные средства

Возбудителем малярии является плазмодий, который подразделяется на 4 вида: 2 вида вызывают 3-дневную малярию, один — 4-дневную и один — тропическую. Наиболее распространенной является 3-дневная малярия. Переносчиком плазмодия (и соотвественно — малярии) является самка комара рода Анофелес. Половой цикл развития плазмодия происходит в ее теле, где образуются спорозоиты. При укусе человека они проникают в печень, где начинается бесполый цикл развития плазмодия. Вначале возникают преэритроцитарные формы, которые в результате деления образуют мерозоиты (первичные тканевые формы). Они проникают в эритроциты, образуя эритроцитарные формы. При их делении происходит массовая гибель эритроцитов и возникает приступ малярии, а мерозоиты снова внедряются в здоровые эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Часть мерозоитов превращается в женские и мужские половые клетки — гамонты. При укусе больного комар вместе с кровью всасывает их, происходит оплодотворение и начинается цикл полового развития. Часть преэритроцитарных мерозоитов снова внедряется в клетки печени и образует параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы. Из них снова могут возникать эритроцитарные формы и рецидив малярии.

Таким образом, источником заражения человека малярией является комар, который переносит возбудителя, приступы малярии обусловлены эритроцитарными формами плазмодия, рецидивы болезни связаны с вторичными тканевыми формами плазмодия, а распространение малярии — с гамонтами. Следовательно для успешной борьбы с малярией необходимо воздействовать на все стадии развития плазмодия в теле человека. В связи с этим противомалярийные ЛС подразделяют на: 1) гематошизотропные, действующие на эритроцитарные формы (хингамин, галохин, акрихин, хинин); 2) гистошизотропные, действующие на тканевые формы (хлоридин — на преэритроцитарные, примахин — на параэритроцитарные); 3) гамонтотропные, действующие на половые формы — гамонты (примахин, хлоридин, хиноцид).

Гематошизотропные ЛС. Основным является хингамин — производное хинолина. Наиболее сильно подавляет эритроцитарные формы (мерозоиты). Кроме того, он уничтожает амебы и используется при амебиазе, обладает иммунодепрессивным и противоаритмическим действием. Хорошо всасывается в ЖКТ, действует длительно. Эффективен при всех формах малярии. ПЭ возникают редко (в основном, при лечении коллагенозов большими дозами): диспепсия, дерматиты, головокружение, нарушение зрения, печени, кроветворения. Устойчивость плазмодия развивается медленно. Галохин по своим свойствам близок хингамину. Хинин — алкалоид коры хинного дерева, производное хинолина. Он значительно слабее хингамина и галохина, но эффективен при тропической малярии, устойчивой к хингамину, а также при множественной устойчивости. Хинин действует быстро, поэтому его можно вводить в/в для купирования малярийной комы. На матку оказывает стимулирующее действие. Акрихин — производное акридина, действует при всех формах малярии, но недостаточно активен. При малярии используют редко; применяют преимущественно при кожном лейшманиозе, лямблиозе и некоторых гельминтозах. ПЭ: нарушения ЦНС, окрашивание кожи и слизистых глаз в желтый цвет. В качестве гематошизотропных ЛС можно использовать сульфаниламиды длительного действия (сульфапиридазин, сульфадиметоксии, сульфален). Действие развивается медленно, но продолжительно. Они недостаточно эффективны, поэтому их комбинируют с другими противомалярийными средствами.

Гистошизотропные ЛС применяют для подавления преэритроцитарных (хлоридин) и параэритроцитарных форм плазмодия (примахин). Хлоридии производное пиримидина, действует медленно и длительно, поэтому его применяют преимущественно для личной профилактики малярии, а также при лечении тропической малярии и токсоллазмоза (в комбинации с сульфаниламидами). Примахин действует как на вторичные (параэритроцитарные) формы, так и на гамонты. Применяют для предупреждения рецидивов и распространения малярии. ПЭ: диспептические расстройства, угнетение кроветворения.

Гамонтотропные ЛС. Наиболее эффективно подавляют гамонты хиноцнд и примахин. Они также угнетают развитие вторичных тканевых форм плазмодия. Применяют для профилактики распространения и рецидивов малярии.

Противомалярийные ЛС применяют: 1) для лечения малярии; 2) для личной профилактики: 3) для общественной профилактики. Лечение малярии осуществляется комбинированным курсовым назначением препаратов (напр., хингамин + примахин). Так как при тропической малярии вторичные тканевые формы не образуются, ее можно вылечить одним препаратом (напр., хлоридином). При тяжелом течении малярии с развитием коматозного состояния вводят хинин или хингамин в больших дозах парэнтерально. Личная профилактика осуществляется приемом хлоридина, который подавляет преэритроцитарные формы, а также хингамином (для профилактики приступов малярии). Общественная профилактика включает массовое применение гамонтотропных средств (примахин, хлоридин, хиноцид).

Противоамебные средства

Амебиаз распространен преимущественно в тропических странах. Чаще всего амебы локализуются в толстом кишечнике и вызывают амебную дизентерию. Системный амебиаз характеризуется поражением печени, желчных путей, легких и др. органов. По локализации действия протмвоамебные ЛС делятся на: 1) эффективные при любой локализации амеб (метронидазол); 2) эффективные при локализации амеб в просвете кишечника (энтеросептол, хиниофон); 3) эффективные при локализации амеб в просвете и стенке кишечника (тетрациклины); 4) эффективные при локализации амеб в стенке кишечника и в печени (эметина гидрохлорид); 5) эффективные при локализации амеб в печени (хингамин). Основным средством является метронидазол. Однако нередко приходится использовать сочетания препаратов (напр., эметин + тетрациклин + хиниофон; тетрациклин + энтеросептол + хингамин). Этим достигается усиление эффекта при одновременном снижении доз отдельных препаратов и уменьшении ПЭ.

Средства для лечения лямблиоза

Лямблии локализуются преимущественно в 12-перстной кишке и тонком кишечнике, вызывая дуодениты и энтериты. Основными препаратами для лечения лямблиоза являются метронидазол, акрихин, аминохинол, фуразолидон. Аминохинол используется не только для лечения лямблиоза, но и токсоплазмоза, а также при коллагенозах. Переносится хорошо. ПЭ: головная боль, шум в ушах, диспепсия, аллергия. Об остальных ЛС было сказано выше.

Средства для лечения трихомопадоза

Трихомонады локализуются во влагалище и уретре, вызывая вагиниты и уретриты. Основным препаратом для их лечения, является метронидазол и его аналоги (тинидазол и др.). Их назначают внутрь и местно (интравагинально). Они малотоксичны и редко вызывают диспептические явления. Можно использовать также трихомонацид, нитазол и фуразолидон.

Средства для лечения токсоплазмоза

Токсоплазмы локализуются в лимфатических узлах, кишечнике, матке, легких, ЦНС и др. органах. Они часто вызывают выкидыши, уродства плода. Для лечения используют хлоридии и сульфаниламиды. Хлоридин противопоказан в первые 3 месяца беременности. Для профилактики инфицирования плода токсоплазмами применяют сульфаниламиды.

Средства для лечения балантидиаза

Возбудителем является инфузория, которая локализуется в толстом кишечнике, вызывая острые и хронические колиты. Для лечения применяют мономицин, хиниофои и тетрациклины, назначаемые внутрь.

Средства для лечения лейшманиоза

Лейшманиоз существует в двух формах — кожная и висцеральная. При кожном лейшманиозе местно применяют акрихин в виде примочек, а для резорбтивного действия — мономиции. При этом необходимо помнить, что он обладает ототоксическим и нефротоксическим действием. При висцеральном лейшманиозе применяют преимущественно солюсурьмии — препарат пятивалентной сурьмы, который вводят парэнтерально. МД связан с блокадой сульфгидрильных групп тиоловых ферментов. ПЭ: тошнота, головные боли, сыпи, иногда агранулоцитоз. Противоядием является унитиол.