Разработка технологического регламента на производство полимеров на основе молочной кислоты

Полимеризацию и последующую поликонденсацию проводят при температуре 20 °C в течение нескольких суток, после чего эмульсия застывает в пористую массу снежно-белого цвета, содержащую воду с остатком молочной кислоты. Вакуумированием образца получают пористый материал с системой открытых пор и плотностью 0,62 г/см3.

2.3. 3 Полимеризацию стирола в фазе водного раствора молочной кислоты проводят по примеру 2.

3.1, применяя в качестве эмульгатора диметилаллилдодециламин (ДМАДА) при концентрации в расчете на водную фазу 0,62%. Концентрации остальных компонент:

объемное соотношение водной и мономерной фаз 2:1, — концентрация молочной кислоты в водной фазе 55%, — инициирующая группа — гидроперекись кумола в сочетании с Fe+2, содержание 0,72% в стироле и 0,065% в водно-кислотной фазе соответственно. Полимеризацию проводят при температуре 50 °C в течение 4 ч. Получают полимерную массу творожистой консистенции. Молекулярно-массовое распределение — бимодальное, молекулярная масса, усредненная по двум максимумам: Mn=70,4· 103, Mw=617,1· 103, Mw/Mn=8,77.3 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ3.1 Сополимеризация молочной кислоты с поливиниловым спиртом

Сополимеризацию 90%-го водного раствора молочной кислоты с поливиниловым спиртом осуществляли по двум методикам: некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением катализатора.

3.1. 1 Некаталитическая сополимеризация

При мольном соотношении PVA: LA = 1: 1 по данным 1Н ЯМР степень этерификации гидроксильных групп молочной кислоты в полимере составила ~ 25%, что соответствует этерификации одной гидроксильной группы из четырех в полимерной цепи PVAпри степени полимеризации 1,1−1,3 (средняя длина боковой цепи олигомера молочной кислоты.

3.1. 2 Каталитическая сополимеризация

Каталитическая сополимеризация проводилась с помощью хлорида олова (II). При мольном соотношении PVA: LA = 1: 1 содержание молочной кислоты (степень этерификации) составило ~ 50%, что соответствует этерификации каждой второй гидроксильной группы в полимере. Степень полимеризации (средняя длина олигомерной цепочки молочной кислоты в боковых цепях) составила ~ 1,8−2,0.Из полученных данных можно сделать вывод, что каталитическая полимеризация приводит к большей степени этерификации и большей длине боковых цепей олигомолочной кислоты по сравнению с некаталитическим процессом.

3.2 Сополимеризация молочной кислоты с глицерином

Глицерин, являющийся простейших трехатомным спиртом, представляет интерес как реагент, способствующий разветвлению линейных цепей полимолочной кислоты:

Это может привести к значительному изменению свойств получаемого полимера. В литературе нам удалось найти только одну работу, в которой исследовано использование глицерина как реагента, «сшивающего» линейные цепочки полимолочной кислоты. В качестве источника LA в данной работе использовался дорогостоящий лактид — циклический димер молочной кислоты:

Мы решили провести сшивание цепочек полимолочной кислоты, используя поликонденсацию водной LA по методикам, применяемым нами для реакции LA и PVA. Реакцию проводили двумя способами — некаталитическая поликонденсация и поликонденсация, катализируемая хлоридом олова. Мы нашли, что в обоих случаях происходит образование разветвленных олигомеров молочной кислоты с замещением всех гидроксильных групп в глицерине, причем в случае каталитической реакции средний вес олигомера выше, чем в некаталитическом процессе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проделанной работы нами разработаны две методики сополимеризации полимолочной кислоты с поливиниловым спиртом — некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2. Показано, что степень этерификации составляет 25−50%.Кроме того, разработаны две методики сополимеризации молочной кислоты с глицерином — некаталитическая поликонденсация и поликонденсация с применением в качестве катализатора хлорида олова, SnCl2. По этим методикам олигомерные цепочки полимолочной кислоты «сшиваются» глицерином с образованием разветвленных полимеров. Также разработан способ получения сополимера стирола с молочной кислотой из стирола и водных растворов молочной кислоты, отличающийся тем, что процесс радикально инициируемой полимеризации стирола совмещают с одновременно протекающей, межфазно катализируемой поликонденсацией кислоты, совмещение осуществляют эмульсифицированием стирола в среде водных растворов молочной кислоты в присутствии эмульгаторов — третичных аминов, винильную полимеризацию инициируют низкотемпературными окислительно-восстановительными системами, включающими перекись водорода или органические гидроперекиси в комбинации с металлом переменной валентности, а функцию межфазного катализатора конденсации выполняет сам эмульгатор. Технический результат — получение совместного полимера между бионеразлагаемым карбоцепным полимером (полистиролом) и биоразлагаемым гетероцепным полимером молочной кислоты

СПИСОКИСПОЛЬЗОВАННЫХИСТОЧНИКОВH. M akadia, S. S

iegel. P oly lactic-co-glycolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier // Polymers. 2011. V. 3.

P. 1377−1397. C.E. A stete, C.M. Sabliov. S ynthesis and characterization of PLGA nanoparticles // J. of Biomaterials Science. P

olymer Edition. 2006. V.

17. № 3. P. 247−289.E.A. Schmitt, D.R. Flanagan, R.J. Linhardt. D egradation and release properties of pellets fabricated from three commercial poly (D, L-lactide-co-glycolide) biodegradable polymers // J. of Pharmaceutical Sciences.

1993. V. 82. № 3. P. 326−329.G. Schwach, N. O

udry, S. D elhomme, M. L uck, H. L indner, R.

G urny. B iodegradable microparticles for sustained release of a new GnRH antagonist. P art I: Screening commercial PLGA and formulation technologies // European J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2003.

V. 56. P. 327−336. D.K. G ilding, A.M. Reed. B

iodegradable polymers for use in surgery — polyglycolic-polylactic acid homo and copolymers: 1 // Polymer. 1979. V. 20.

№ 12. P. 1459−1464.R.A. Jain. T

he manufacturing techniques of various drug loaded biodegradable poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) devices // Biomaterials. 2000. V. 21. P.

2475−2490.R.S. Raghuvanshi, M. S ingh, G.P. Talwar. B

iodegradable delivery system for single step immunization with tetanus toxoid // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 93. P. 1−5. Y. C

ha, C.G. Pitt. T he acceleration of degradation-controlled drug delivery from polyester microspheres // J. of Controlled Release. 1989. V.

8. P. 259−265.P.A. Gunatillake, R. A dhikari. B iodegradable synthetic polymers for tissue engineering // European Cells and Materials.

2003. V. 5. P. 1−16.M. Li, O. R

ouaud, D. P oncelet. M icroencapsulation by solvent evaporation: State of the art for process engineering approaches (review) // International J. of Pharmaceutics. 2008. V.

363. P. 26−39. R. J

alil, J.R. Nixon. M icroencapsulation using poly (dl-lactic acid) I: effect of preparative variables on the microcapsule characteristics and release kinetics // J. of Microencapsulation. 1990. V. 7.

P. 229−244.T. Freytag, A. D ashevsky, L. Tillman, G.E. Hardee, R. B odmeier. I

mprovement of the encapsulation efficiency of oligonuclleotide-containing biodegradable microspheres // J. of Controlled Release. 2000. V.

69. P. 197−207.Y.Y. Yang, T.S. Chung, X.L. Bai, W.K. Chan. E ffect of preparation conditions on morphology and release profiles of biodegradable polymeric microspheres containing protein fabricated by double-emulsion method // Chemical Engineering Science. 2000. V. 55.

P. 2223−2236.T.-W. Сhung, Y.-Y. Huang, Y.-Z. Liu. E ffects of the rate of solvent evaporation on the characteristics of drug loaded PLLA and PDLLA microspheres // International J. of Pharmaceutics.

2001. V. 212. P.

161−169. R. J alil, J.R. Nixon. B iodegradable poly (1actic acid) and poly (1actide-co-glycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties // J.

M icroencapsulation. 1990. V. 7.

№ 3. P. 297−325. X.S. W u. S

ynthesis and properties of biodegradable lactic/glycolic acid polymers // Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering / Ed. by D.L. Wise et al. — N.-Y.: M arcel Dekker. 1995. P. 1015−1054.S. Cohen, M.J. Alonso, R. L

anger. N ovel approaches to controlled release antigen delivery // International J. of Technology Assessment in Health Care. 1994. V. 10.

№ 1. P. 121−130.

C h. W ischke, S.P. Schwendeman. P rinciples of encapsulating hydrophobic drugs in PLA/PLGA microparticles // International J.

of Pharmaceutics. 2008. V. 364. P. 298−327.D.H. Lewis. C

ontrolled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymers // Biodegradable Polymers As Drug Delivery Systems / Ed. by M. C hasin, R. L

anger. — N.-Y.: M arcel Dekker. 1990. P. 1−41.S. Cohen, T. Y oshioka, M.

L ucarelli, L.H. Hwang, R. L anger. C ontrolled delivery systems for protein based on poly (lactic/glycolic acid) microspheres // Pharmaceutical Research. 1991. V.

8. № 6. P. 713−720.C. Witschi, E. D

oelker. I nfluence of the microencapsulation method and peptide loading on poly (lactic acid) and poly (lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing // J. of Controlled Release.

1998. V. 51. P. 327−341.Y. Bahl, H.

S ah. D ynamic changes in size distribution of emulsion droplets during ethyl acetate-based microencapsulation process // AAPS PharmSciTech.

2000. V. 1. №

1 P. 41−49. H. S ah. M icroencapsulation techniques using ethyl acetate as a dispersed solvent: effects of its extraction rate on the characteristics of PLGA microspheres // J. of Controlled Release. 1997.

V. 47. P. 233−245.H. Sah. E

thyl formate — alternative dispersed solvent useful in preparing PLGA microspheres // International J. of Pharmaceutics. 2000. V. 195. P. 103−113.N. Passerini, D.Q.M. Craig. A

n investigation into the effects of residual water on the glass transition temperature of polylactide microspheres using modulated temperature DSC // J. of Controlled Release. 2001. V. 73. P. 111−115.K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff. P

olymeric systems for controlled drug release // Chemical Review. 1999. V. 99. P. 3181−3198. H. A

sadi, K. R ostamizadeh, D. S alari, M. H amidi. P

reparation and characterization of tri-block poly (lactide)-poly (ethyleneglycol)-poly (lactide) nanogels for controlled release of naltrexone // International J. of Pharmaceutics. 2011. V.

416. P. 356−364. F.T. M

eng, G.H. Ma, Y.D. Liu, W. Q iu, Z.G. Su. M icroencapsulation of bovine hemoglobin with high bio-activity and high entrapment efficiency using a W/O/W double emulsion technique // Colloids and Surfaces. Рart B.

2004. V. 33. P. 177−183.Y.-Y. Huang, T.-W. Chung, T.-W. Tzeng. D rug release from PLA/PEG microparticlates // International J.

of Pharmaceutics. 1997. V. 156. P. 9−15.X. Li, X.

D eng, M. Y uan, C. X

iong, Z. H uang, Y. Z

hang, W. J ia. I nvestigation on process parameters involved in preparation of poly-dl-lactide-poly (ethylene glycol) microspheres containing Leptospira Interrogans antigens // International J. of Pharmaceutics. 1999. V.

178. P. 245−255.R. Shields, J. H arris, M. D avis.

S uitability of polyethylene glycol as a dilution indicator in the human colon // Gastroenterology. 1968. V. 54. №

3. P. 331−333. D.K. H an, J.A. Hubbell. L actide-based poly (ethylene glycol) polymer networks for scaffolds in tissue engineering // Macromolecules.

1996. V. 29. P. 5233−5235. G. R uan, S.-S. Feng.

P reparation and characterisation of poly (lactic) -poly (ethylene glycol) — poly (lactic acid) (PLA-PEG-PLA) microspheres for controlled release of paclitaxel // Biomaterials. 2003. V. 24. P.

5037−5044. B. C onti, F. P avanetto, I.

G enta. U se of polylactic acid for the preparation of microparticulate drug delivery systems // J. of Microencapsulation. 1992. V.

9. № 2. P. 153−166.S. Freitas, H.P. Merkle., B. G ander. M

icroencapsulation by solvent extraction / evaporation: reviewing the state of the art of microsphere preparation process technology // J. of Controlled Release. 2005. V. 102. P. 313−332.R. Arshady. M

icrospheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques. P art III: Solvent evaporation // Polymer Engineering and Science. 1990. V.

30. № 15. Р. 915−924.J.-M. Pean, F. B oury, M.-C. Venier-Julienne, Ph. M

enei, J.-E. Proust, J.-P Benoit. W hy does PEG 400 co-encapsulation improve NGF stability and release from PLGA biodegradable microspheres? // P harmaceutical Research.

1999. V. 15. № 8.

P. 1294−1299.A. Apicella, B. C appello, M.A. del Nobile, M.I. La Rotonda, G. M enisitieri, L. Nicolais. P oly (ethylene oxide) (PEO) and different molecular weight PEO blends monolithic devices for drug release // Biomaterials.

1993. V. 14. №

2. P. 83−90.V. Carelli, G. D i Colo, E.

N annipieri, M.F. Serafini. A study of controlled-release systems for progesterone based on crosslinked poly (ethylene oxides) // International J. of Pharmaceutics. 1993. V. 94.

№ 1−3. P. 103−113.R. Duncan, F. S preafico. P olymer conjugates: Pharmacokinetic considerations for design and development // Clinical Pharmacokinetics. 1994.

V. 27. P. 290−306.S. Herman, G. H

ooftman, E. S chacht. PEG with reactive end groups: I. M odification of proteins // J.

of Bioactive and Compatible Polymers. 1995. V. 10. P. 145−187.Carlotti SJ, Giani-Beaune O, Schue F. // J. A

ppl. P olym. S ci. 2001. 80, P. 142−147.Lejardi A., Etxeberria A., Meaurio E., Sarasua J-R. // Polymer.

2012. 53. P. 50−59.Ding J, Chen S-C, Wang X-L, Wang Y-Z. // Ind. E ng.

C hem. R es. 2009. 48. P. 788 -793.Ding J., Chen S-C., Wang X-L, Wang Y-Z // Ind.

E ng. C hem. R es. 2011.

50. Р. 9123−9130.Onyari J. M., H uang S. J. // J. A ppl. P

olym. S ci. 2009. 113.

P. 2053−2061.Lemmouchi Y., Perry M. C., A mass A. J., C hakraborty K., Schué F.

// J. P olym. S ci. A: P olym. C hem.

2007. 45. P. 2235−2245. L emmouchi Y., Perry M. C., A mass A.

J., C hakraborty K., Schacht E. // J. P olym. S ci. A: P

olym. C hem. 2007. 45.

P. 3966−3974.Kyle Clinton Bentz. SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF LINEAR AND BRANCHED POLYLACTIC ACID FOR USE IN FOOD PACKAGING APPLICATIONS // T he Requirements for the Degree of Master of Science in Polymers and Coatings Science. J une 2011. F aculty of California Polytechnic State University, San Luis Obispo. Dorgan J.

R., L ehermeier H., Mang M. // J. P olym.

E nviron. 2000. 8. Р. 1−9.Патент RU 2 404 198

Способ получения сополимеров стирола с молочной кислотой. Кирюхин Юрий Иванович, Чвалун Сергей Николаевич, Мотов Сергей Александрович, Кузьмина Марина Михайловна, Поляков Дмитрий Константинович, Быкова Ирина Витальевна, Антипов Евгений Михайлович, Полякова Галина Резвановна