Модификация мутагенных эффектов при сочетанном действии факторов окружающей среды

На современном этапе развития гигиенических исследований одним из актуальных направлений является разработка общей методологии оценки состояния здоровья населения на основе углубленного анализа ответных реакций — от субклеточных структур до организма в целом (Сидоренко и др., 1985, 1998). Генетическое здоровье человека является одной из составляющих самого понятия «здоровье», а проблема сохранения генофонда — одной из важнейших в медицине. В этой связи особого внимания требует выяснение причин и основных закономерностей изменения чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.

Выявление реакций, лежащих в основе процессов становления мутаций и проблемы, связанные с модификацией мутагенных эффектов, являются неизменно актуальным направлением генетических исследований. Острота и насущность изучения процессов модификации мутагенеза заключается, в частности, в том, что в среде обитания человек может подвергаться воздействиям, которые модифицируют генетические эффекты, индуцированные другими факторами (Ehling, 1971; Glubreht et al, 1979; Kada, 1979,1982; Шварцман, 1986, Сычева, 1986, Шварцман, 1986; Белова, 1989; Бочков, Чеботарев, 1989). Так, способность к модификации мутагенных эффектов продемонстрирована для экзогенных воздействий различной природы, а также для иммунореактивных соединений, гормонов, витаминов и других биологически активных соединений (Ревазова, 1989; Kato, Kikugawa, 1992; Дурнев, 1992, 1998; Засухина и др, 1993, 1997, 1998; Sluzewska et all, 1994, Singer В, Hang В, 1997, Harold L. et all, 1998, Cornelissen JJ et all, 1998, Tacken I et all, 1999). Более того, установлено, что некоторые вещества обладают способностью к разнонаправленной модификации процессов мутагенеза — в зависимости от условий воздействия они проявляют либо антимутагенную активность, либо увеличивают частоту мутаций, индуцированных другими воздействиями (Gebhart et al, 1985).

В настоящее время считается общепринятым, что принципиальная возможность модификации мутагенных эффектов существует практически на всех стадиях становления мутаций. Однако разнообразие реально действующих модифицирующих факторов и многовариантность путей и механизмов модификации мутагенеза затрудняет поиск общих закономерностей протекания этих процессов. Тем не менее, походы к решению этой проблемы разрабатываются давно. Так, Керкисом в 1940 г. и Лобашовым в 1947 г. было высказано предположение об опосредованности процессов мутагенеза физиологическими изменениями в организме. Дальнейшие исследования, проведенные на половых клетках дрозофилы и соматических клетках грызунов (Ватти, Януш, 1964; Лобашов, Тихомирова, 1965; Керкис, 1977; Бородин и др, 1977; Fischman НК, Kelly DD, 1999), доказали эту гипотезу, однако общие закономерности влияния изменений гомеостаза на процессы мутагенеза до сих пор не выявлены.

К настоящему времени в литературе достаточно подробно описаны механизмы модификационных процессов, связанных с изменением активности систем репарации ДНК, имеется значительное количество сведений о влиянии компонентов иммунной системы и ряда гормонов на протекание мутационных процессов. Много работ посвящено модификации метаболизма химических мутагенов и интенсивности свободно-радикальных реакций. Тем не менее, для формирования целостного представления о процессах модификации мутагенеза до сих пор остается нерешенным ряд вопросов. Так, для некоторых мутагенов доказана связь между компактностью хроматина и уровнем индуцированного мутагенеза (Konecko, Cerutti, 1981; Levin, Cook, 1981; Дулатова, Ляпунова, 1985; Ингель, 1989), но не выявлены закономерности этого процесса. Подлежит более подробному изучению возможность разнонаправленной модификации мутагенных эффектов иммунореактивными соединениями. Практически отсутствуют сведения об экспериментальном изучении динамики образования генетических повреждений при длительном действии химических мутагенов на фоне стресса (модификатора активности иммунной системы и адаптивного ответа всего организма) и не выявлены основные закономерности образования генетических повреждений у человека при сочетанном действии факторов химической и биологической природы.

Следует отметить, что адаптация организма к однократным и длительным воздействиям, а также установление границ перехода от нормального физиологического состояния к предпатологическому и патологическому является одной из наиболее важных и сложных задач токсико-гигиенических исследований (Красовский и др, 1969, 1970). В современных эколого-гигиенических исследованиях для характеристики здоровья человека используется комплекс генетических, биохимических, иммунологических, физиологических и психологических показателей (Сидоренко и др, 1992; Кутепов и др, 1998). Однако выявление связи между ними в контексте оценки и прогноза чувствительности генома к действию комплекса факторов окружающей среды до сих пор остается задачей, требующей решения.

Цель и задачи исследования

.

Цель работы состояла в выявлении некоторых обш, ихчзакономерностей модификации генетических эффектов, происходящей при сочетанном действии факторов различной природы, а также в разработке подходов к прогнозу чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды.

Задачи работы сводились к следующему:

1. Выявить роль модификации компактности хроматина и общие зависимости процессов индуцированного мутагенеза от компактности хроматина мишени in vivo.

2. Оценить генетические эффекты и выявить некоторые общие закономерности модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков при действии иммунореактивных соединений.

3. Определить закономерности ответа генетических структур иммунокомпетентных тканей млекопитающих на однократное и длительное действие химических мутагенов и стресса, а также сочетанное действие этих факторов.

4. Выявить общие закономерности ответа генома соматических клеток человека на действие комплекса генотоксических факторов окружающей среды.

5. Определить набор показателей и разработать подходы к прогнозу чувствительности генома соматических клеток человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды. Создать и апробировать различные схемы проведения генетико-психологического обследования людей с целью выработки адекватных стратегий мониторинга и однократных обследований населения.

Научная новизна работы:

На основе анализа данных литературы и собственных результатов впервые описаны основные этапы общего механизма модификации мутагенных эффектов и некоторые общие закономерности, определяющие чувствительность генома эукариот (включая человека) к комплексу генотоксикантов окружающей среды. Разработана методология, а также сформулирован, обоснован и апробирован на практике новый комплексный методический подход к проведению генетико-гигиенических обследований ' разных групп взрослого населения. В результате проведения исследований впервые:

• показано, что при модификации компактности хроматина in vivo чувствительность эуи гетерохроматиновых локусов Х-хромосомы дрозофилы к действию мутагенов разных классов проявляется по-разному, но сходным образом зависит от дозы модификатора;

• установлено, что модификация эффектов прямых и непрямых мутагенов гетерологичными интерферонами приводит к однотипным и зависящим от компактности хроматина локуса-мишени изменениям числа и спектра генетических повреждений.

• в опытах на дрозофиле и мышах показано, что а, 2- лейкоцитарный и у-рекомбинантный интерфероны человека и их индуктор циклоферон обладают способностью как снижать, так и увеличивать уровень и изменять спектр генетических повреждений в зависимости от условий сочетанного действия с мутагенами.

• в экспериментах на мышах выявлена общность в динамике и уровне ответа генетических структур соматических клеток млекопитающих на действие генотоксических факторов химической природы и иммобилизационного стресса. Продемонстрировано, что уровень генетических повреждений, индуцированный действием факторов разной природы и/или при их сочетанном действии со стрессом, изменяется волнообразно, аналогично общим закономерностям проявления токсических эффектов. Установлено, что иммобилизационный стресс в зависимости от длительности воздействия разнонаправленно модифицирует уровень индуцированных генетических повреждений, пролиферативную активность и активность систем репарации ДНК клеток лимфоидных тканей мышей.

• определены основные этапы общего механизма модификации мутагенеза in vivo и теоретически обоснована возможность прогноза чувствительности генома высших эукариот (включая человека) к действию генотоксикантов.

• при обследовании разных групп взрослого населения выявлена связь между индивидуальной чувствительностью генома человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды и уровнем стресса.

• разработана методология, общая схема и методы прогноза индивидуальной чувствительности генома человека к действию комплекса генотоксикантов окружающей среды.

Проведенные исследования легли в основу нового научного направления, связанного с теоретическим и экспериментальным изучением общих закономерностей процессов модификации мутагенеза при комбинированных и сочетанных действиях факторов окружающей среды. Теоретическая значимость работы: Выявлены причинно-следственные связи и некоторые общие закономерности изменения чувствительности генома высших эукариот (включая человека) к сочетанному действию комплекса генотоксических факторов химической и биологической природы. Установлено, что результирующие генетические эффекты, возникающие при модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков разных классов путем изменения компактности хроматина (или отдельных его локусов), действием иммунореактивных соединений и стресса, сходным образом определяются конформационными особенностями хроматина клетки-мишени, активностью систем адаптации клетки и/или всего организма на момент воздействия и дозой (длительностью действия) модификатора. Получены свидетельства существования единого механизма неспецифической модификации мутагенеза in vivo, в основе которого лежат гомеостатические изменения организма и связанное с ними состояние генетических мишеней. Сформулировано представление о возможности прогноза чувствительности генома соматических клеток млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды на основе определения стадии адаптивного ответа организма.

Практическая значимость и внедрение результатов работы:

Использование модификации компактности хроматина при оценке потенциальной мутагенности химических соединений в тесте на индукцию соматического мозаицизма у дрозофилы позволило повысить чувствительность и разрешающую способность метода. Так, впервые в тесте на дрозофиле была выявлена мутагенная активность канцерогенов бенз (а)пирена и 3-метилхолантренав среднем на 2−3 порядка снижены определяемые как мутагенные дозы афлатоксина В1, метилнитронитрозогуанидина и диэтилнитрозамина,.

Выявление связи между чувствительностью генома млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксикантов разной природы и уровнем адаптивного ответа организма позволило определить набор показателей, пригодных для прогноза генотоксических эффектов у человека, включить в систему генетико-гигиенического мониторинга и разовых обследований населения, в том числе, профессиональных контингентов, оценку уровня стресса как индикатора повышенной чувствительности генома к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.

Апробация различных схем генетико-психологического обследования людей позволила оптимизировать стратегию мониторинга и разовых обследований населения. На основании полученных результатов разработана методология и методика двухэтапного проведения генетико-психологических обследований взрослого населения, которая позволяет определять среднепопуляционные уровни генетических повреждений, свободные от влияния социо-психологических факторовболее корректно формировать группы повышенного генетического рискаразрабатывать индивидуальные рекомендации для проведения реабилитационных и профилактических мероприятий.

Результаты работы внедрены в следующих методических документах: методических указаниях «Статистическая обработка данных тестирования на мутагенность», Вильнюс 1989, подготовленных по заданию Секции генетических аспектов проблемы «Человек и биосфера» МНТС по комплексным проблемам охраны окружающей природной среды и рациональному использованию природных ресурсов при ГК СМ СССР по науке и технике (утверждены 9.02.1989 г Министерством Народного Образования Литовской ССР) — методических рекомендациях «Оценка мутагенных свойств фармакологических средств», Москва 1998 (утверждены 23.12.1998 г. МЗ РФ) — методических рекомендациях «Прогноз канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах», Москва 1998 (утверждены 23.12.1998 г. МЗ РФ);

Методологические и методические подходы, а также результаты исследования вошли в соответствующие отчеты и были использованы для составления плана мероприятий по реализации программ социально-гигиенического мониторинга в ряде регионов России (Департамент государственного санитарно-эпидемиологического надзора МЗ РФ, Министерство охраны природы РФ, Центр демографии и экологии человека Института народно-хозяйственного прогнозирования РАН, Центр санитарно-эпидемиологического надзора Дятьковского района Брянской области, АООТ Ярославнефтеоргсинтез), а также в работе I Всероссийской школы-семинара по экологической генетике (Санкт-Петербург, 1998) и чтении лекций по курсу «Генетика» в Санкт-Петербургском государственном университете и Ярославском государственном университете. Положения, выносимые на защиту:

• Количество и спектр мутационных событий, индуцированных in vivo в соматических клетках дрозофилы и мыши при сочетанном действии ксенобиотиков разных классов с модификторами компактности хроматина, иммунореактивными соединениями или стрессом идентично и нелинейно определяется дозой и/или длительностью действия модификатора.

• Существует общий механизм неспецифической модификации мутагенных эффектов ксенобиотиков in vivo, для которого определяющими являются.

14 характеристики гомеостаза организма и связанное с ним состояние генетических мишеней. • Методология и комплекс методов, пригодных для прогноза неспецифической индивидуальной чувствительности генома человека к действию факторов окружающей среды и определения уровня генетических повреждений, свободного от влияния социо-психологических факторов.

Выводы.

1. В экспериментах на дрозофиле выявлена роль и некоторые общие закономерности модификации мутагенных эффектов при изменении компактности хроматина. Показано, что канцерогены разных классов при сочетанном действии с бромидом этидия индуцируют однотипные изменения количества и спектра видимых мутаций в соматических клетках дрозофилы. Установлено, что результирующие генотоксические эффекты сходным образом зависят от компактности хроматина локуса-мишени и нелинейно определяются дозой модификатора.

2. В экспериментах на дрозофиле и мышах выявлены особенности модификации некоторыми иммуномодуляторами (а, 2-лейкоцитарного и у-генноинженерного интерферонов человека, а также индуктора оси у-интерферонов циклоферона) индуцированных генетических повреждений. Показано, что в зависимости от условий сочетанного действия с мутагенами эти соединения обладают способностью как снижать, так и увеличивать уровень и изменять спектр генетических повреждений. Так, одновременное введение у-рекомбинантного интерферона человека снижает долю индуцированных цик-лофосфаном аберрантных клеток костного мозга мышей с 26,6±0,3% до 18,3±0,4%, а предобработка мышей циклофероном увеличивает выход индуцированных циклофосфаном аберрантных клеток с 16Д8±-0,4% до 19,17±0,3%.

3. В экспериментах на мышах установлено, что различные по природе воздействия, такие как ксенобиотики разных классов и иммобилизационный стресс, а также их сочетанное действие, вызывают сходные по динамике и уровню генотоксические эффекты в клетках лимфоидных тканей, сопровождающиеся морфологическими изменениями в тканях желудка, кишечника и надпочечников. Показано, что стресс обладает способностью модифицировать (как увеличивать, так и уменьшать в зависимости от длительности воздействия) уровень индуцированных генетических повреждений и пролиферативную активность клеток костного мозга и тимуса, а также активность систем репарации ДНК лимфоцитов периферической крови.

4. Установлено, что в зависимости от длительности индивидуальных или сочетанных генотоксических воздействий чувствительность генома млекопитающих изменяется волнообразнорезкое прекращение любых длительных генотоксических воздействий вызывает значительное повышение уровня генетических повреждений в начале восстановительного периода, являясь новым дестабилизирующим фактором.

5. Результаты анализа собственных экспериментальных и литературных данных свидетельствуют в пользу существования единого механизма неспецифической модификации мутагенеза in vivo, в основе которого лежат гомеостати-ческие изменения организма и связанное с ними состояние генетических мишеней. Это позволило сформулировать представление о возможности прогноза чувствительности генома соматических клеток млекопитающих и человека к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды на основе определения стадии адаптивного ответа организма.

6. Обследование разных групп взрослого населения четырех промышленных городов России показало, что неадаптивный уровень стресса, определяемый с помощью набора стандартных психологических тестов, связан с повышенной индивидуальной чувствительностью генома к действию комплекса генотоксических факторов среды. Так, для рабочих в состоянии психологического комфорта (г. Ярославль, г. Дятьково) были отмечены средние уровни хромосомных аберраций 4,1±0,3% и 1,7%±0,2%, — в то время как в тех же группах для людей в состоянии стресса 8,1 ±0,5% и 3,5 ±0,3%, соответственно.

7. Апробированы различные схемы генетико-психологических обследований взрослого населения, на основании которых создана методология и разработана методика проведения мониторинга и разовых токсико-генетических обследований. Показана полезность включения оценки уровня стресса в систему.

201 генетико-гигиенического мониторинга и разовых обследований населения и профессиональных контингентов как индикатора повышенной чувствительности генома к действию комплекса генотоксических факторов окружающей среды.

8. Разработана система двухэтапного проведения генетико-психологических обследований взрослого населения, которая позволяет определять среднепопу-ляционные уровни генетических повреждений, свободные от влияния социопсихологических факторов, что необходимо для адекватного сравнения эффектов генотоксического воздействия на разных территориях и у различных контингентов, более корректного формирования групп повышенного генетического риска и разработки индивидуальных рекомендаций при проведении реабилитационных и профилактических мероприятий.

Заключение

.

В современных популяционных токсико-генетических исследованиях хорошо разработан подход к оценке генетического здоровья населения, в основе которого лежит уровень воздействия. Такие исследования проводятся, как правило, на контингентах, имеющих контакт с гентоксикантами на производстве или в быту. Их основой являются эпидемиологические данные. Подход, разрабатываемый в настоящем исследовании, является альтернативным. Отправной точкой в нем служит состояние организма мишени для действия токсических и генотоксических факторов окружающей среды и ее способность адаптироваться к действию повреждающих факторов любой природы.

Несмотря на очевидные перспективы исследования взаимосвязи между адаптивным потенциалом организма или клетки как подсистемы с чувствительностью генома к действию генотоксикантов, систематическое изучение этой проблемы до сих пор не поводилось. К сожалению, литературные данные, цитированные в настоящей работе, — а это практически все доступные нам источники — не рассматривают проблему, модификации мутагенных эффектов с позиций влияния исследуемых факторов на состояние адаптивных систем организма. Практически отсутствует в литературе и сведения об исследованиях чувствительности генома, к действию генотоксикантов в условиях измененного гомеостаза. Нам представляется, что сложность такого подхода и основная трудность его осуществления заключается в том, что до сих пор не были выявлены показатели, которые могут быть использованы как лимитирующие или критериальные для оценки адаптивного потенциала систмы в целом.

С нашей точки зрения, основным требованием к такому интегральному показателю является возможность его использования для качественного прогноза ответа всей системы на воздействие. Результаты собственных ] исследований, представленные в настоящей работе, и цитированные литературные данные, по нашему мнению, являются доказательством того, что мерой адаптивного потенциала клетки может быть компактность хроматина или отдельных его локусов, показателем активности систем адаптации организма экспериментальных животных может служить «триада Селье», а для человека достаточно надежным прогностическим критерием является наличие и степень выраженности состояния психологического дискомфорта.

Для доказательства этого предположения приведем, &bdquo-краткий^ обзор собственных экспериментальных данных:

• мы показали, мутагенный эффект и место преимущественной локализации мутаций при модификации компактности хроматина закономерно разнонаправленно изменялись в зависимости от дозы модификатора. Не повторяя рассуждений, приведенных в последнем раздела главы 3, можно заключить, что компактность хроматина (или отдельных локусов) является одним из внутриклеточных регуляторов чувствительности клетки к действию мутагена. Учитывая, что компактность хроматина. & активность процессов репапарации ДНК непосредственно связаны, можно сказать^ чтокомпактность хроматина или отдельных локусов является одним из показателей состояния систем адаптации ядра.

• эксперименты по изучению влияния аг — и у-интерферонов человека на уровень генетических повреждений, индуцированных гентоксикантами прамого и непрямого действия (глава 4) показали, что эти соединения также обладают способностью как снижать, так и увеличивать количество видимых мутаций, индуцированных ЦФ и ДС в клетках дрозофилы, а также частоту и спектр индуцированных ЦФ хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей. Обнаруженная в экспериментах на дрозофиле специфическая зависимость модифицирующего действия интерферонов (частота возникновения мутаций в эуи гетерохроматиновых локусах Х-хромосомы дрозофилы) от компактности хроматина подтверждает сделанное выше заключение о зависимости чувствительности генома от компактности хроматина. Учитывая распространенность интерферонов в организме, а также тот факт, что их синтез и выброс в кровь происходит под. действием самых разных факторов — от инфекции до травмы, и то, что шшжины отвечают за обратную связь между иммунной и нервной &bdquo-системой, представляется правомочным рассмотрение их способности модифицировать мутагенные эффекты только в контексте общих адаптационных механизмов. Лежащее в основе действия интерферонов лигандное взаимодействие са специфическими рецепторами, приводящее^ прежде всего, к блоку митоза клетки на стадии С1, а также их способность модифицировать компактность хроматина позволяет представить механизм их действия как внеклеточную регуляцию адаптационного потенциала клетки.

• Эффекты модификации процессов мутагенеза под действием эмоционального стресса также следует рассматривать именно с позиций влияния этого фактора на адаптационный потенциал всего организма. Так, наши эксперименты на мышах показали, что С, действующий на фоне циклофосфамида, приводил как к синергическому усилению, так и ослаблению эффектов мутагена в тимусе и костном мозге животных. Направленность эффектов модификации зависела от длительности действия стресса. При этом мы наблюдали следующую закономерность: острый или длительный (по нашим расчетам, более 3 циклов изменения параметров триады Селье) стресс приводил к усилению суммарных мутагенных эффектов. В то же время действие стресса, сопоставимые по продолжительности с 1 — 2 циклами изменений триады Селье, приводило к активизации адаптивного ответа организма и обладало антимутагенным действием. Результаты этих экспериментов показали также, что введение мутагенов приводит к таким же изменениям показателей адаптивного ответа («триады Селье»), что и действие стресса. Этот вывод подтверждается данными Каменец с соавторами (1989), которые показали, что ДМБА-индуцированный канцерогенез у крыс сопровождался гипертрофией коры надпочечников, уменьшением массы тимуса и повышением концентрации 17КГС в крови, то есть симптомами стресса. Подтверждение наших результатов находятся также в исследовании Хайцева (1998), который установил, что вне зависимости от пола и возраста животных, самой ранней реакцией организма на действие немутагенных (ниже ПДК) доз генотоксикантов является изменение в гипофиз-адреналовой системе, что сопрвождается выбросом в кровь катехоламинов, то есть стресс-реакция.

Таким образом, наши эксперименты не только подтвердили постулат Лобашова о зависимости процессов мутагенеза от физиологического состояния организма, но и выявили некоторые закономерности этой модификации. Кроме того, наши результаты однозначно показали, что уровень мутаненных эффектов определяется стадией адаптивного ответа всего организма. • Оценка уровня генетических нарушений у рабочих г. г. Дятьково и Ярославля показала, что люди, находившиеся в состоянии длительного стресса, обладали более высокой чувствительностью генома к действию генотоксикантов окружающей среды по сравнению с рабочими, находящимися в состоянии психологического комфорта. И наоборот: люди, жившие в экологически неблагоприятных условиях и/или работавшие в контакте с генотоксикантами, чаще находились в состоянии стресса, чем те, для которых контакт с генотоксикантами в быту и на призводстве был меньшим. Еще одним доказательством связи между уровнем генотоксического воздействия и изменением уровня адаптации организма (развитием стресс-реакции) у человека, являются результаты обследования москвичей, проживающих в разной удаленности от автомагистралей, нагруженных автотранспортом (в районах с разным суммарным токсическим и мутагенным воздействием). В результате проведения этого фрагмента работы мы показали, что люди, проживающие в непосредственной близости к дорогам, нагруженным автотранспортом, чаще находятся в состоянии психологического дискомфорта, чем жители более отдаленных кварталов.

Таким образом, в целом результаты нашего исследования позволяют заключить, что активность работы систем адаптации клетки или целого организма является фактором, ответственным не только за чувствительность организма к действию токсических соединений, как это было показано, в частности, исследованиями Г. Н. Красовского, но и за возможность реализации генетических эффектов. На этом основании мы предполагаем, что существует общий механизм модификации мутагенных эффектов, опосредованный реакцией нейро-иммунно-эндокриниой системы организма, основные стадии которого описаны в главе 7.

В заключение следует отметить практическую сторону выявленных эффектов и методических разработок.

1. доказаны перспективы использования модификации компактности хроматина для повышения чувствительности тестов на мутагенность;

2. выявленная связь между чувствительностью генома к действию мутагенных соединений и влиянием интерферонов и интерфероногенов предполагает необходимость введения ограничений при использовании интерферонов в широкой медицинской практике;

3. выявление периодической зависимости частоты возникновения мутагенных эффектов от длительности действия стресса и модифицирующих свойств самого стресса позволило связать состояние адаптационного аппарата организма с чувствительностью генома к действию генотоксикантов. Поскольку наши эксперименты моделировали ситуацию, которая складывается, например, в онкологических клиниках, они позвзоляют планировать индивидуальные схемы химиотерапии опухолей с учетом изменений адаптивного ответа всего организма;

4. совокупоность результатов^ полученных при-позволила разработать мутагенных эффектов^ факторов окружающей среды индивидуально и в популяции в целом. Описанная в гл. б двухэтавдтая схема проведения геышжко-психологического мониторинга позволит не только более корректно формировать группы повышенного генетического риска, на и разрабатывать адекватные стратегии проведение профилактических и восстановительных мероприятий.