Применение рекомбинантного активированного VII фактора свертывания крови у больных кардиохирургического профиля

Совершенствование хирургической техники, методов диагностики, анестезиологии, искусственного кровообращения (ИК), специальной послеоперационной интенсивной терапии, улучшение качества ухода позволили увеличить количество проводимых операций у больных кардиохирургического профиля и повысить их результаты (8,9). Однако остается еще немало проблем, нуждающихся в решении, которые позволят до минимума снизить вероятность интраи послеоперационных осложнений и летальность. Одним из осложнений являются коагулопатические кровотечения. Их частота в кардиохирургии варьирует от 2,7 до 5,6% (35).

Риск геморрагических осложнений изменяется в зависимости от вида хирургического вмешательства и продолжительности ИК и усугубляется из-за дилюции плазменных факторов свертывания, а также количественных и качественных нарушений тромбоцитарного звена гемостаза. ИК может усиливать фибринолитическую активность крови. Функцию коагуляции и тромбоцитов также ухудшают использование гепарина и протамина при ИК и после него. Для профилактики и лечения геморрагических осложнений используют препараты крови и гемостатические средства.

Несмотря на то, что риск при переливании крови и ее компонентов удалось снизить, эта процедура по-прежнему остается потенциально опасной из-за возможных посттрансфузионных осложнений, инфицирования гепатитом В и С, а также ВИЧ-инфекцией.

Кровотечения занимают второе место после сердечной недостаточности среди причин развития полиорганной недостаточности, летальность при которой достигает 60% (35).

В последнее двадцатилетие усиленно изучаются и разрабатываются возможности обеспечения шунтирующих механизмов гемостаза при его различных нарушениях, используются препараты факторов свертывания крови, такие как протромбиновый комплекс и активированный VII фактор (БУНа).

Они уже нашли широкое применение для остановки кровотечений у пациентов с ингибиторными формами гемофилии.

При операциях в условиях ИК для профилактики или коррекции геморрагии важным является применение прокоагулянта, способствующего восстановлению функции тромбоцитов, стимулированию процесса коагуляции и ингибированию фибринолиза. По данным литературы и нашим собственным наблюдением таким препаратом является рекомбинантный активированный седьмой фактор свертывания крови (rFVIIaпрепарат НовоСевен, компания «Ново Нордикс», Дания).

Расширяются показания к применению rFVIIa, как с лечебной, так и с профилактической целью. Впечатляет уже простое перечисление заболеваний, при которых успешно применяется rFVIIa: кровотечения у больных с гемофилией, А и В с наличием ингибитора и без негожизнеугрожающие кровотечения и кровоизлияния у больных с наследственным дефицитом факторов VII, VIII, IX, фактора Виллебрандакровотечения, обусловленные тромбоцитопениями и тромбоцитопатиямипослеродовые и послеоперационные кровотечениякровотечения при травмах и раненияхпри заболеваниях печеникровоизлияния в центральную нервную системупри трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и органовкровотечения при неэффективностидругих методов лечения. Спасение больных, погибающих от неконтролируемых ранее кровотечений, перестало быть чудом.

FVIIa реализует свой ферментный потенциал только в комплексе с тканевым фактором (TF). Комплекс TF-FVIIa активирует ряд других факторов коагуляции, а также тромбоциты, собирающиеся у места повреждения. Активированные тромбоциты выделяют фосфатидилсерин, который на мембране этих клеток становится матрицей для дальнейшего образования тромбина.

В настоящее время отсутствуют обобщенные данные по применению рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII в кардиохирургии новорожденных и детей первого года жизни в России.

Цель исследования.

Обосновать и внедрить в клиническую практику применение рекомбинантного активированного седьмого фактора свертывания крови для профилактики и остановки кровотечений во время, и после операции на сердце в условиях ИК у больных кардиохирургического профиля, в том числе новорожденных и детей первого года жизни.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность и безопасность применения гРУПа при кровотечении у кардиохирургических больных, включая новорожденных и детей до года жизны.

2. Оценить эффективность и безопасность применения тБУНа при кровотечении во время вспомогательного кровообращения у кардиохирургических больных, в том числе новорожденных и детей до года жизны.

3. Оценить эффективность и безопасность применения гРУПа во время легочного кровотечения при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) на фоне сепсиса с полиорганной недостаточностью (ПОН).

4. Оценить эффективность и безопасность применения гРУИа во время кровотечения при невозможности применения донорской крови и ее компонентов.

5. Разработать протокол использования гРУИа в периоперационном периоде у кардиохирургических больных, в том числе новорожденных и детей до года жизны.

6. Определить причины в случае неэффективности гРУПа.

7. Провести анализ результатов клинического и лабораторного исследования в динамике у обследованных больных.

Предмет исследования.

Клинико-лабораторные исследования проведены в 2003;200бгг. в НИИ Кардиохирургии им. В. И. Бураковского НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН у больных, имевших жизнеугрожающие кровотечения в раннем послеоперационном периоде.

Научная новизна исследования.

Представленная работа является первым в России обобщенным исследованием оценки эффективности и безопасности применения rFVIIa при кровотечении у больных кардиохирургического профиля, включая новорожденных и детей до года жизни.

Проведена клинико-лабораторная оценка результатов эффективной интенсивной терапии во время кровотечения рекомбинантным активированным седьмым фактором свертывания крови.

Доказана эффективность применения rFVIIa в случае легочного кровотечения при синдроме ДВС на фоне сепсиса с ПОН. Впервые в России показаны результаты эффективного применения rFVIIa во время вспомогательного кровообращения (левый обход сердца, ЭКМО), а также при невозможности переливания донорской крови и ее компонентов.

Практическая значимость работы.

На основании результатов проведенного исследования доказано, что наиболее значимыми факторами риска кровотечений у кардиохирургических больных являются: детский возраст, «синий» тип порока, продолжительность ИК более 180 минут, повторные оперативные вмешательства на сердцебольшая протяженность анастомозов на магистральных сосудах и камерах сердцавыделена группа риска по развитию кровотечений в периоперационном периоде.

Показано, что стойкий гемостатический эффект наблюдается при использовании rFVIIa в дозе 90 — 120 мкг/кг массы тела, вводимой в ранний период кровотечения, а эффективность терапии повышается при восполнении количества тромбоцитов (не менее бОтыс/мкл), устранении гипотермии и ацидоза.

Определены наиболее важные лабораторные показатели коагуляционного звена гемостаза (протромбиновое время, MHO, АЧТВ, РФМК), которые в совокупности с данными клинической картины крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты) позволяют эффективно мониторировать проводимую терапию rFVIIa.

На основании полученных данных разработан алгоритм применения rFVIIa у больных кардиохирургического профиля, в том числе новорожденных и детей до года жизни.

Внедрение результатов в практику.

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН.

Работа выполнялась в отделении анестезиологии (и.о. руководителя к.м.н. К.О. Серегин), отделении реанимации и интенсивной терапии (руководитель д.м.н., профессор Г. В. Лобачева), лаборатории гематологии (руководитель д.м.н. H.H. Самсонова), отделении реконструктивной хирургии новорожденных (руководитель д.м.н. А.И. Ким), отделении неонатальной интенсивной кардиологии (руководитель д.м.н. М.Р. Туманян), отделении неотложной хирургии детей раннего возраста (руководитель д.м.н. профессор К.В. Шаталов), отделении врожденных пороков сердца (руководитель академик РАМН, В.П. Подзолков), отделении реконструктивной хирургии приобретенных пороков сердца (руководитель д.м.н., профессор И.И. Скопин), отделении неотложной хирургии приобретенных пороков сердца (руководитель д.м.н., профессор P.M. Муратов) научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН (директор — академик РАМН JI.A. Бокерия).

Считаю за честь выразить глубокую благодарность моему научному руководителю, директору Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева РАМН, лауреату Ленинской и Государственной премий, академику РАМН, профессору Л. А. Бокерия за предоставленную возможность выполнения настоящего исследования.

Выражаю признательность всему коллективу отделения анестезиологии и ОРИТ, особую благодарность хочу выразить моим учителям Г. В. Лобачевой, К. О. Серегину, Ю. А. Нехай, А. Г. Захарченко за интерес к проводимым исследованиям и ценные советы, которые способствовали выполнению диссертационной работы.

Хочу выразить благодарность сотрудникам лаборатории гематологии оказавшим неоценимую практическую помощь в проведении исследования и интерпретации полученных результатов. Особую признательность выражаю руководителю лаборатории гематологии д.м.н. H.H. Самсоновой, д.б.н. Л. Г. Климович, к.б.н. М. Г. Плющ, оказавших неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы.

Диссертация посвящается маме, и светлой памяти отца.

Выводы.

Применение rFVIIa позволяет проводить эффективную терапию послеоперационных кровотечений в кардиохирургии, в том числе при проведении т.н. «бескровной» перфузии: у 72,7% больных кровотечение прекращалось, а в 19,1% случаев темп кровотечения значительно снижался.

2.Раннее (сразу после окончания ИК) применение rFVIIa позволяет повысить эффективность лечения.

3.Эффективной является доза 90 — 120 мкг/кг и вышепри необходимости введение rFVIIa в этой дозе повторяется через 1,5−2 часа у взрослых пациентов и через 30−40 минут у новорожденных и детей грудного возраста.

4.Применение rFVIIa эффективно в комплексной терапии кровотечений, обусловленных синдромом ДВС на фоне ПОН и сепсиса.

5.Применение rFVIIa в качестве сопроводительной терапии при вспомогательном кровообращении и ЭКМО позволяет улучшить результаты выхаживания.

6.Применение rFVIIa во время кровотечения у больных кардиохирургического профиля, в том числе у новорожденных и детей раннего возраста, является безопасным. Ни в одном случае не отмечено каких-либо побочных эффектов.

7.Применение rFVIIa способствует нормализации показателей свертывающей системы крови (MHO, АЧТВ, протромбиновый комплекс) и восстановлению показателей клинической картины крови (гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, тромбоцитов).

Практические рекомендации.

1. гРУПа рекомендуется применять для профилактики и коррекции кровотечения у новорожденных и детей первого года жизни в связи со сложностью выполняемых операции, малым ОЦК, физиологической гипокоагуляцией.

2. гРУПа рекомендуется применять у больных, повторно оперируемых на сердце в условиях длительного ИК.

3.Применение гРУПа в ранние сроки развившегося кровотечения способствует более эффективному гемостазу.

4.Рекомендуемой дозой является 90 — 120 мкг/кгпри необходимости повторное введение гРУПа для взрослых больных через 1,5−2 часа, для новорожденных и детей раннего возраста — через 30−40 минут.

5.Восполнение количества тромбоцитов, устранение гипотермии и ацидоза позволяет повысить эффективность препарата;

6.Применение гРУПа во время ЭКМО требует обязательного контроля показателей свертывания крови, для предотвращения тромбирования контура.