Анализ генетических факторов предрасположенности к рассеянному склерозу: Геномное типирование аллелей гена DRBI и микросателлитных повторов в главном комплексе гистосовместимости

Рассеянный склероз (PC) — хроническое воспалительное, предположительно аутоиммунное заболевание, характеризующееся многоочаговой демиелинизацией в центральной нервной системе. Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к PC, в настоящее время используют две основные стратегии: выяснение роли того или иного гена-кандидата, выбранного исходя из возможной роли его белкового продукта в этиопатогенезе заболевания, и полное геномное сканирование с использованием панели анонимных генетических маркеров для идентификации областей хромосом, вовлеченных в развитие заболевания. При полном геномном сканировании локусы, сцепленные с PC, обнаружены на тринадцати хромосомах, а анализ генов-кандидатов добавил к этому списку еще три хромосомы. Совокупность накопленных данных доказывает полигенную природу этого комплексного заболевания. Выявление отдельных генов, определяющих предрасположенность к PC, осложняется генетической гетерогенностью анализируемых популяций и семей, которая определяется как этнической неоднородностью, так и разной этиологией клинических форм PC. Однако, с большой степенью вероятности можно считать доказанным вовлечение в развитие PC генов главного комплекса гистосовместимости хромосоме 6р, а также каких-то неидентифицированных генов на хромосомах 5р и 17q. Помимо генов HLA, в ряде работ показана роль в развитии PC генов, кодирующих два других компонента тримолекулярных комплексов, участвующих в представлении аутоантигена — Т-клеточный рецептор и наиболее изученный аутоантиген при PC — основный белок миелина.

В качестве генов-кандидатов для PC рассматриваются также и другие гены, вовлеченные в аутоиммунные реакции — в первую очередь гены цитокинов и их рецепторов. В области HLA класса III главного комплекса гистосовместимости локализован кластер генов факторов некроза опухолей (ФНО), который содержит гены фактора некроза опухолей и лимфотоксинов — ключевых цитокинов при развитии PC.

Целью настоящей работы является анализ генетической предрасположенности к PC в русской популяции в области главного комплекса гистосовместмости. Россия относится к странам с умеренным риском PC. На 150 ООО ООО населения приходится довольно значительное число больных PC (не менее 50 ООО). Однако, для русской популяции больных PC до последнего времени не проводили геномного типирования в области HLA класса II, где локализованы основные гены-кандидаты для этого заболевания и выявлено существование этнических различий в связанных с PC аллелях. Данные по серотипированию антигенов HLA класса I в России выявили положительную ассоциацию PC с В7, как это наблюдается и в других популяциях, а также ряд слабых связей с некоторыми другими Аи В-серотипами. Геномного типирования в области HLA класса III, в том числе в локусе ФНО, для русской популяции больных PC также не проводилось.

В ходе диссертационной работы проведено геномное типирование аллелей генов DRB1 и DPB1 в ДНК из крови больных PC и здоровых доноров из Центральной России, популяционный анализ ассоциации аллелей этих генов с PC, а также семейный анализ сцепления аллелей гена DRBI с PC в группе больных с дебютом заболевания до 15 лет.

Для «группы больных PC и здоровых доноров из Центральной России проведено геномное типирование аллельных вариантов высокоинформативных полиморфных микросателлитов TNFa и TNFb в локусе ФНО и популяционный анализ их ассоциации с заболеванием.

Постановку диагноза, отбор больных с диагнозом «достоверный PC» и последующие клинические наблюдения осуществлялись на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ д. м. н., профессором А.Н. Бойко

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ