Индивидуализированная оценка чувствительности пациента к противогистаминному, противоаллергическому и лечебному действию современных Н1-антагонистов

Основными фармакологическими средствами для лечения сезонного аллергического риноконъюнктивита являются антигистаминные препараты. Широкое использование антигистаминных препаратов обусловлено воздействием их на важнейшее патохимическое звено аллергической реакциивысвобождение гистамина посредством блокады гистаминовых рецепторов на тучных клетках [4]. В настоящее время широко известно, что гистамин играет важнейшую роль в патогенезе большинства симптомов аллергических заболеваний [1].

Гистамин опосредует разнообразные клинические проявления со стороны разных органов и систем организма. Он вызывает чувство зуда и волдырно-гиперемическую реакцию на коже. В воздухоносных путях — отек слизистой носа, гиперсекрецию слизи в носу, бронхоспазм и гиперпродукцию слизи бронхиальными железами, в желудочно-кишечном тракте — кишечные колики, усиление продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, избыточное образование слизи. В сердечно-сосудистой системе — падение артериального давления, нарушение сердечного ритма. Таким образом, вызывая симптомы анафилаксии, аллергического ринита, бронхиальной астмы, крапивницы, гистамин является одним из важнейших медиаторов аллергии. [1].

Charles Richet и Paul Paurtier во время своих исследований биологии моря на борту яхты принца Монако впервые наблюдали системный анафилактический шок (от греч. ана — излишний и филассейн — охранять). При попытке иммунизации собак токсической сывороткой угря и ядом щупалец актиний вместо развития устойчивости возникало повышение чувствительности животных к повторным введениям ядов, которое выражалось в развитии шоковой реакции, заканчивавшейся гибелью животного. Вскоре было показано, что вызывать анафилаксию может почти любой нетоксичный антиген, если вводить его сначала соответствующим образом для сенсибилизации животного, а потом сделать разрешающую инъекцию [8].

В последующем была установлена связь анафилаксии с такими заболеваниями, как бронхиальная астма и сенная лихорадка. Они получили общее название аллергии. Термин «аллергия» (по-гречески «измененная реактивность») использован впервые Clemens Von Pirquet [156], как определение измененного состояния иммунитета, по сравнению с тем, которое предполагается у нормальных лиц.

В 1907 году был осуществлен синтез гистамина из имидазолпропионовой кислоты (А. Windaus, W. Vogt). В 1910 году гистамин был извлечен из спорыньи (G. Barger, Н. Dale, F. Kutscher) [68]. Тогда же был показан путь образования гистамина из гистидина под влиянием фермента декарбоксилазы (D. Ackermann).

С 1920 года стало известно, что гистамин является главным патогенетическим медиатором аллергических состояний, таких как поллиноз, крапивница, анафилаксия [151].

Начато активное изучение физиологических эффектов гистамина. Было показано, что симптомы, аналогичные анафилактическим, могут быть получены при испытании действия гистамина in vivo [68].

В 1937 году после синтеза D. Bovet и А. Staub первых антагонистов гистамина появилось понятие «гистаминовый рецептор», при взаимодействии с которым гистамин реализует свою биологическую активность [14]. Изучаемые D. Bovet и А. Staub вещества, хоть и обладали антигистаминными свойствами, не могли быть еще использованы в клинической практике из-за их высокой токсичности. В 1942 году В. N. Halpern получены первые антигистаминные вещества, применимые у человека — фенбензамин (Антерган) и пириламин малеат (Нео-Антерган) [I, 13, 131]. Точный механизм действия гистамина оставался неизвестным до 1966 года, когда был идентифицирован гистаминовый рецептор [151]. В 1966 году A. S. Ash и Н. Schild показали, что существуют два класса рецепторов гистамина. Согласно определению A. S. Ash и Н. Schild, рецепторы гистамина, которые опосредуют его эффекты и функция которых подавляется мепирамином, представляют собой HI-рецепторы, а те рецепторы гистамина, на которые не влияет мепирамин, не являются HI-рецепторами [5, 14].

В 1972 году J. Н. Black и соавт. удалось синтезировать антигистаминный препарат Суримамид, который мог конкурентно ингибировать секреторный эффект гистамина в желудке, что послужило экспериментальным решающим доказательством существования второго типа гистаминовых рецепторов, названных Н2-рецепторами. В последующем неоднократно экспериментально было доказано существование в различных органах и тканях млекопитающих двух типов гистаминовых рецепторов [7]. С начала 80-х годов году J. С. Schwartz, изучая гистаминовые рецепторы в головном мозге, пришел к выводу, что в проявления седативного действия Н1 -ангагонистов, могут быть вовлечены гистаминовые рецепторы, отличные от HIи Н2-рецепторов [14]. Существование НЗ-рецепторов гистамина, представленных преимущественно в центральной нервной системе, и отличных от рецепторов HIи Н2-типа, доказано в 80-х годах году J.-M. Arrang и J. С. Schwartz с соавт [26, 27].

С конца 70-х годов начинается новый период применения в широкой медицинской практике препаратов нового (2-го) поколения, обладающих особыми свойствами, прежде всего высокой избирательностью (селективностью) блокады HI-рецепторов, невозможность прохождения через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, отсутствием седативного действия. Первым представителем этих препаратов явился терфенадин (1977 год) [1].

Совершенствование противогистаминных препаратов на этом не останавливается. Большинство HI-антагонистов, поступив в организм, оказывают противогистаминное действие за счет образующихся метаболитов, которые и осуществляют блокаду HI-рецепторов. Во второй половине 90-х годов в медицинскую практику впервые поступает препарат, являющийся конечным фармакологически активным метаболитом HI-антагониста 2-го поколения терфенадина — фексофенадин [1].

После открытия гистамина было синтезировано огромное число соединений, обладающих антигистаминными свойствами. За полвека, прошедшие с момента создания Бернаром Альперном первого антигистаминного препарата, распространенность аллергических заболеваний продолжает увеличиваться. Несмотря на то, что далеко не все из них находят место в применении в клинической практике, в арсенале современного врача имеется большой выбор антигистаминных препаратов. Все более широкое применение находит препарат третьего поколения фексофенадин. Появляются новые препараты, созданные на основе препаратов 2-го поколениялевоцетиризин, деслоратадин. Но в то же время, препараты 1-го поколения, клемастин, мебгидролин, фенкарол, хлорпирамингидрохлорид остаются широко используем ьши препаратами. Несмотря на появление большого количества высокоизбирательных блокаторов гистамина — Н1 -антагонистов 2-го и 3-го поколения, в настоящий момент все еще только препараты 1-го поколения представлены в инъекционных формах. В последние годы опубликован ряд исследований, направленный на изучение механизмов действия противоаллергических лекарственных препаратов, их влияния на различные звенья аллергического процесса [1, 23, 63, 105, 114, 147, 197]. Стало известно, что под влиянием противоаллергических лекарственных препаратов происходит подавление различных звеньев аллергического процесса [60, 101, 110, 124, 139]. Общеизвестно, что блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов оказывают свое антигистаминное и антиаллергическое действие далеко не в 100% случаев [1]. Данные многих исследований, проведенных с помощью двойного слепого метода в сравнении с плацебо или препаратом сравнения, свидетельствуют о том, что все Н1-антагонисты 2-го поклонения обладают примерно одинаковой клинической эффективностью при приеме внутрь рекомендуемых терапевтических доз, как при сезонном, так и круглогодичном аллергическом рините [38, 48, 58, 100, 137]. При этом терапевтическая эффективность не превышает в большинстве случаев 50−70% [9, 146, 157, 172, 180]. Это относится не только к HI-антагонистам 1-го поколения, но и к высокоизбирательным Н1антагонистам последнего поколения, способным в терапевтической концентрации осуществлять близкую к 100% избирательную блокаду Н1-рецепторов. В связи со сказанным встает важный вопрос: закономерно ли это для всех известных Н1 -антагонистов и можно ли эффективно заменить один Н1-антагонист на другой, подобранный индивидуально для пациента?

Для ответа на этот вопрос проведены одновременные исследования на группе пациентов поллинозом, на каждом из которых испытан один и тот же набор нескольких Н1-антагонистов. В предварительных исследованиях определена их антигистаминная и антиаллергическая активность. Затем на основе этих данных оценено лечебное действие отобранного препарата в период клинического обострения заболевания.

Оценив индивидуальную чувствительность пациента к антигистаминному и антиаллергическому действию современных Н1-антагонистов и подобрав их индивидуально для каждого пациента, мы предположили, что для повышения терапевтической эффективности выбор Н1-антагониста для каждого пациента должен быть индивидуальным с учетом чувствительности пациента к противогистаминному и противоаллергическому действию препарата.

Цель работы.

Оценка индивидуальной чувствительности пациента к нескольким современным Н1-антагонистам, повышение терапевтической эффективности современных Н1-анатогонистов методом их индивидуального подбора для больных поллинозом.

Задачи исследования.

В соответствии с этой целью поставлены следующие задачи: 1. Осуществить подбор больных поллинозом с оценкой аллергологического статуса и определением (в состоянии полной клинической ремиссии) кожной и назальной чувствительности на гистамин и специфический аллерген.

2. Определить в условиях in vivo кинетику антигистаминной активности препаратов в зависимости от их фармакокинетических свойств.

3. Провести сравнительное определение in vivo чувствительности одних и тех же пациентов к специфическому аллергену и гистамину на фоне испытания серии антигистаминных препаратов.

4. Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие эбастина 10 мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемастина 1 мг на одном и том же пациенте.

5. Осуществить индивидуальный подбор наиболее эффективного Н1-антагониста с учетом антиаллергической активности препаратов для каждого пациента.

6. Оценить лечебную эффективность индивидуально подобранных антигистаминных препаратов для больных поллинозом.

7. Сопоставить антигистаминное и антиаллергическое действие отечественного препарата диацина и других современных Н1-антагонистов (эбастина 10 мг, фексофенадина 120 мг, цетиризина 10 мг, лоратадина 10 мг, клемастина 1 мг) с последующей оценкой терапевтической эффективности индивидуально подобранного препарата диацин.

Научная новизна.

1. Впервые в исследовании in vivo на одних и тех же пациентах показано, что при использовании терапевтических доз фексофенадина, цетиризина и эбастина в раннюю фазу аллергического ответа проявляется некоторая дополнительная антиаллергическая активность, не связанная с их антигистаминным действием.

2. Показано, что системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаковой степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой носа к гистамину и аллергену.

3. Определено, что для индивидуального подбора Н1-антагонистов больным с поллинозом достаточно тестирование антиаллергической активности препаратов на модели кожной реакции со специфическим аллергеном.

4. Впервые проведено сопоставление антигистаминного и антиаллергического действия отечественного препарата диацина и других современных Н1-антагонистов.

5. Впервые обоснован и осуществлен индивидуальный подбор антигистаминной терапии для больных поллинозом по тестированию торможения Н1-антагонистами кожной реакции на аллерген.

6. Показано повышение терапевтической эффективности индивидуально подобранных для больных поллинозом Н1 -антагонистов до 96%.

Практическая значимость работы.

Предложена методика предварительного индивидуального подбора наиболее эффективного Н1-антагониста для лечения больных поллинозом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проявляется ли нечувствительность одновременно ко многим/нескольким Н1-антагонистам или избирательно к определенному из них. Можно ли эффективно заменить один Н1-антагонист на другой, подобранный индивидуально для пациента?

2. Системное применение испытанных Н1-антагонистов в одинаковой степени угнетает чувствительность как кожи, так и слизистой носа к гистамину и аллергену.

3. Для индивидуального подбора Н1-антагонистов достаточно предварительное тестирование их антиаллергического действия по способности тормозить кожную реакцию на специфический аллерген.

4. Диацин является высокоэффективным селективным блокатором Н1-рецепторов, и его антигистаминное действие сопоставимо с антигистаминной активностью некоторых высокоэффективных препаратов 2-го поколения.

5. Терапевтическую эффективность Н1-антагонистов возможно повысить методом индивидуального подбора.

1. Гущин И. С. Антигистаминные препараты (Пособие для врачей). М. Aventis Pharma, 2000; 55.

2. Гущин И. С. Антагонисты HI-рецепторов как противоаллергические лекарственные средства. Аллергия, астма и клиническая иммунология 1997; 4: 3−20.

3. Гущин И. С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус принт- 1998.

4. Гущин И. С. Антигистаминные препараты как высвободители гистамина и ингибиторы его высвобождения. В: патогенез аллергических процессов в клинике и эксперименте. М.: Медицина- 1972, 118−131.

5. Гущин И. С. Немедленная аллергия клетки. М.: Медицина- 1976.

6. Гущин И. С., Зебрев А. И., Читаева В. Г. и др. Полифункциональные антиаллергические соединения, сочетающие антигистаминную активность со стабилизацией тучных клеток и базофилов. Хим-фарм. журнал 1987; И: 1313−1318.

7. Зарудий Ф. С. Гистамин и противогистаминные средства. Уфа. 1995; 244.

8. Иммунология. Под ред. У. Пола. М., 1989; 360.

9. Ильина Н. И., Балаболкин И. И., Блохин Б. М. и др. Эбастин в терапии сезонного аллергического ринита. Тер. Архив, 1998; 70(9): 79−81.

10. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — М.: Новая волна, 2000; 1:363−364.

11. Мейер-Меникян Н.Р., Северова Е. Э. Принципы и методы аэропалинологических исследований. М.: 2000; 48.

12. Плохиниский H.A. Биометрия. СО АН СССР Новосибирск 1961.

13. Порошина Ю. А. Специфическая диагностика, клиника и специфическая десенсибилизация поллинозов (сенной лихорадки). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1965; 1200.

14. Сергеев П. В., Шимановский H. J1. Рецепторы. М.: Медицина- 1987.

15. Фрадкин В. А., Рошаль Н. И., Райкис Б. Н. Методические указания к проведению диагностики аллергии тестом укола (прик-тест), М, 1983; 10.

16. Сергеев П. В., Гуревич К. Г., Шимановский H.JI. Роль цинка в нормальном функционировании иммунной системы. Астма, аллергия и клиническая иммунология, 2000, 12:19−23.

17. Aas К., Backman A., Belin L., Weeke В. Standardization of allergen extracts with appropriate methods. The combined uses of skin prick testing and radio-allergosorbent tests. Allergy 1978 Jun- 33(3): 130−137.

18. Abramowitz, Milton, and Irene A. Stegun, eds. Handbook of Mathematical Functions, with Formulas, Graphs, and Mathematical Tables. Washington, D.C.: S. Government Printing Office, 1972.

19. Albanesi C., Pastore S., Fanales-Belasio E., et al. Cetirizine and hydrocortisone differentially regulate ICAM-1 expression and chemokine release in cultured human keratinocytes. Clin Exp Allergy 1998; 28(1): 101−109.

20. Allergen standardization and skin tests. I-'AACI Position paper. Allerg 1993:48 Suppl 14:48 82.

21. Andersson M., Grtiff L., Svensson C. Allergic rhinoconjunctivitis: role of histamine. Mediators of Inflammation 1994; 3: 171−175.

22. Aparicio S., Grannel C., Randazzo L. Studies of nonsedative antihistamines. II Assesments of its antihistamine potency. Allergology and Immunopathology 1992; 20: 207−210.

23. Arrang JM, Garbarg M, Lancelot JC, et al. Highly potent and selective ligands for a new class H3 of histamine receptor. Invest Radiol 1988; 23 (1): 130−132.

24. Arrang JM, Garbarg M, Schwartz JC. Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor. Nature 1983; Apr. 28- 302(5911):832−837.

25. Ash AS, Schild HO. Receptors mediating some actions of histamine. Br J Pharmacol 1966; Aug-27(2):427−439.

26. Bachert C. Histamine-a major role in allergy? Clm Exp Allergy 1998; 28(6): 15−19.

27. Bachert C. Allergic inflammation in the noise: mediators and adhesion molecules. Allergy 1999: 56(54): 21−23.

28. Bagnaso M., Canonica G.W. Influence of H1-receptor antagonists on adhesion molecules and cellular traffic. Allergy 1995; 50(24): 17−23.

29. Bagnato G.F., Gulli S., Denuzzo G. et al. Measurement of allergen induced skin reactions by computerired dynamic telethermograthy (CDTT). Journal of Investigational Allergy and Clinical Immunology 1997; 4(4): 238−241.

30. Ballmer-Weber B.K., Gex-Collet C., Wuthrich B. Inhibition of histamine or allergen-induced wheals by a single dose of acrivastine, fexofenadine or cetirizine. J Investig Allergol Clin Immunol 1999; 9(6): 351−355.

31. Baroody F. M, Naclerio R. M. Antiallergic effects of Hrreceptor antagonists. Allergy 2000; V.5(64): 17.

32. Basomba A., Bousquet J., Dreborg S. et al. Allergen standartization and skin test. Allergy 1993; 47(14): 48−52.

33. Bayramgiirler D., Bilen N., Apaydyn R., et al. Effects of acrivastine, loratadine and cetirizine on histamine-induced wheal and flare responses. Clinical & Experimental Dermatology 199- 24(5): 407−411.

34. Berkowitz R.B., Dockhorn R., Lockey R., et al. Comparison of efficacy, safety, and skin test inhibition of cetirizine and astemizole. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76(4): 363−368.

35. Berman B.A. Perennial allergic rhinits: Clinical efficacy of a new antihistamine. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1990; 86(6−2): 1004−1008.

36. Boedts D., De Groote G., Van Vuchelen J. Atopic Allergy and Otitis Media with Effusion. Acta Otolaryngol 1984; 414: 108−144.

37. Bourgeois M. Asthme et precipitins chez l’enfant en milieu rural. Rev. fr. Allergol. 1985; 1 (25): 25−27.

38. Bousquet J., Lehel B., Chanal I. et al. Antiallergic activity of Hrreceptor antagonists assessed by nasal challenge. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1988; 82(5−1): 881−887.

39. Bousquet J. In vivo methods for study allergy. In: Middleton. E., Ellis. E.F. (Eds). Allergy: Principles and practice, 3rd Ed. Mosby: St. Louis 1988; 419−436.

40. Bousquet J., Czarlewski W., Cougnard J., et al. Changes in skin-test reactivity do not correlate with clinical efficacy of HI-blockers in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1998; 53(6): 579−585.

41. Bousquet J. Rapid symptom relief in rhinitis. Clin Exp Allergy 1999 Mar- 29(1): 25−29.

42. Breneman I).I. Bronsky H.A., Bruce S., cl al. Cctiri/inc and astemi/ole therapy tor chronic idiopathic urticaria: a double-blind, placebo-control led. comparative trial. J Am Acad Dermatol 1995; 33(2−1): 192−8.

43. Breneman D.I. Cetirizine versus hydroxyzine and placebo in chronic idiopathic urticaria. Ann Pharmacother 1996 — 30(10): 1075−1079.

44. Bruttmann G., Arendt C., Bernheim J. Double-blind, placebo controlled comparison of cetirizine 2HCL and terfenadine in atopic perennial rhinits. Acta Therapeutic 1989; 15(1): 99−109.

45. Buss W.W. Role of antihistamines in allergic disease. Ann. Allergy, 1994; 72(4): 371−375.

46. Camlussi G., Tetta C., Deregibus M.C., et al. Platelet-activating factor (PAF) in experimentally-induced rabbit acute serum sickness: Role of basophil-derived PAF in immune complex deposition, J. Immunology, 1982; 128: 86−94.

47. Campbell A., Michael F.-B., Bremard-Oury C. Overview of allergic mechanisms. Ebastine has more than an antihistamine effects. Drugs 1996; 52 (1): 15−19.

48. Campbell A. Anti-Hl therapy. New perspectives. Symposium EAACI 2001: 810.

49. Cardoso R.R. de A. Cutaneous and Mucosal Diagnostic Tests for Allergy. Journal of Asthma 1984; 21(3): 167−181.

50. Carlos M., Ramos J. Pruebas cutaneas por punction con lacetas de acero RM. Rev. Alergia Mex. 1997; 44 (2): 51−54.

51. Casale T.B., Andrade C., Qu R. Safety and efficacy of once-daily fexofenadine HCl in the treatment of autumn seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 1999; 0(3): 193−198.

52. Cave J.P., Billardon M. Comparison of the Efficacy of Cetirizine and Loratadine in Seasonal and Perennial Rhinitis. Immunologic Medicale 1991; 8(1): 1−4.

53. Charlesworth E.N., Massey W.A., Kagey-Sobotka A. et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992; 262(3): 964−970.

54. Chaweewan B., Jareonchai P., Dhorranintra B. A Clinical Comparison of Cetirizine Versus Astemizole in Perennial Allergic Rhinitis. Drug Invest. 1993; 5(4): 222−228.

55. Chryssanthopoulos C., Fink J.N. Clinical-Immunologic Correlates: A Differential Diagnostic Update. Journal of Asthma 1983; 20(4): 285−296.

56. Church M.K. Non-H 1-receptor effects of antihistamines. Clin Exp Allergy 1999 Jul- 29 Suppl 3:39−48.

57. Ciprandi G., Buscaglia S., Pesce G.P. et al. Protective Effect of Loratadine on Specific Conjunctival Provocation Test. Int Arch Allergy Appl Immunol 1991; 96: 344−347.

58. Ciprandi G., Pronzato C., Ricca V., et al. Loratadine treatment of rhinitis due to pollen allergy reduces epithelial ICAM-1 expression. Clin Exp Allergy 1997; 27(10): 1175−1183.

59. Clough G.F., Bennett A.R., Church M.K. Effects of HI antagonists on the cutaneous vascular response to histamine and bradykinin: a study using scanning laser Doppler imaging. Journal Dermatol 1998; 138(5): 806−14.

60. Cohen B., Gehanno P. Comparison of the efficacy of ebastine lOmg and 20mg once daily with that of cetirizine lOmg once daily in adults with seasonal allergic rhinitis. A multicentre double-blind study. Drugs 1996; 52(1): 26−29.

61. Coulie P., De Vos C., Ghys L., Rihoux J.P. Pharmacologic Modulation by Cetirizine 2 HCL and Loratadine of the histamine-induced Skin Reaction in Mice and in Humans. Drug Development Research 1989; 17: 199−206.

62. Coulie P.J., Ghys L., Rihoux J.-P. Cetirizine, Oxatomide, Ketotifen and Placebo. Pharmacological Evaluation of their Respective Anti-H|-Histamine, Antipruritic and Sedating Effects. Drug Invest. 1991; 3(5): 324−327.

63. Cuss F., Gulbenktan A., Egan R. et al. Eosinophilia in nasal and bronchial lavage is inhibited by loratadine. Clinical and experimental allergy 1990; 20: 57.

64. Dale H., Laidlaw P. The Physiological action of beta-imidazolethilamine. J. Physiology 1910; (41):318−344.

65. Day J.H., Briscoe M.P., Clark R.H., et al. Onset of action and efficacy of terfenadine, astemizole, cetirizine, and loratadine for the relief of symptoms of allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79(2): 163−172.

66. Davies B.H. Prophylactic Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis. Clinical Therapeutics 1991; 13(1): 87−91.

67. Davies R.J., Bagnall A.C., McCabe R.N. Antihistamines: topical vs oral administration. Clinical Exp. Allergy 1996; 26 (3): 11−17.

68. De la Cuadra J., Teruel M., Teixido P., et al. Assessment of the wheal size and skin blood flow of the erythema induced by histamine and its modification with cetirizine and ebastine: a crossover, double-blind study. Dermatology 1994; 188(2): 131−134.

69. Devalia J.L., De Vos C., Hanotte F. et al. A randomized, double-blind, crossover comparison among cetirizine, levocetirizine, and ucb 28 557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy 2001; 56(1): 50−57.

70. De Vos C. HI-receptor antagonists: effects on leukocytes, myth or reality? Clin Exp Allergy 1999; 29(3): 60−63.

71. Dreborg S., Backman A., Basomba A. et al. Skin test used in type I allergy testing. Position paper EAACI subcommittee on skin tests. Allergy 1989; 44(10): 1−59.

72. Dreborg S. The skin prick test, methodological studies and clinical applications. Departament of Pediatrics, Linkoping University- 1987.

73. Dreborg S. The skin prick test, methodological studies and clinical applications. Departament of Pediatrics, Linkoping University- 1987.

74. Droste J.H.J., Kerkhof M., de Monchy J.G. et al. Association of skin test reactivity, specific IgE, total IgE, and eosinophils with nasal symptoms in a community-based population study. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1996; 97(4).

75. Du Buske L.M., Clinical comparison of histamine H|-receptor antagonist drugs. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1996; 98(6−3).

76. Dupas D, Marty P., Geraut Ch. et al. Alveolite allergique aux moisissures de saucisson. Ouest 1984; 10(25−26): 155−156.

77. Erdtman’s Handbooks of Palynology. Eds. S. Nilsson and J. Praglowski, 2nd edition, Copenhagen: Munksgaard, 1992, 580.

78. Fadel R., Ramboer I., Chattetjee N. et al. Cetirizine inhibits bradykinin-induced cutaneous wheal and flare in atopic and healthy subjects. Allergy 2000; 55(9): 888−91.

79. Finn A.F. Jr., Kaplan A.P., Fretwell R., et al. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HC1 in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999; 104(5): 1071−1078.

80. Frossard N., Benabdesselam O., Purohit A., et al. Activity of ebastine (10 and 20 mg) and cetirizine at 24 hours of a steady state treatment in the skin of healthy volunteers. Fundamental Clinic Pharmacology 2000; 14(4): 409−13.

81. Frossard N., Benabdesselam O., Melac M., et al. Nasal effect of cetirizine and loratadine at 24 hours in patients with allergic rhinitis. Am J Ther 1998; 5(5): 307−311.

82. Fujii T., Matsumoto S., Hatoyama T., et al. Studies on the first-pass metabolism of ebastine in rats. Arzneimittelforschung 1997; 47(8): 949−953.

83. Furue M., Terao H., Koga T. Effects of cetirizine and epinastine on the skin response to histamine iontophoresis. J Dermatol Sci 2001; 25(1): 59−63.

84. Gallopin L., Ponvert C. L’Histamine. Rev. Fr. allergol. et immunol. clin. 1997; 37(7): 865−880.

85. Hashizume T., Mise M., Terauchi Y., et al. N-Dealkylation and hydroxylation of ebastine by human liver cytochrome P450. Drug Metab Dispos 1998; 26(6): 566−571.

86. Helbling A., Gayer F., Pichler W.J., at el. Mushroom (Basidiomycete) allergy: Diagnosis established by skin test and nasal challenge. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1998; 102 (5).

87. Hindmarch I. Psychometric aspects of antihistamines. Allergy 1995; 50(24): 48−54.

88. Hirst J. An automatic volumetric trap. Ann. Appl. Biol. 1952; 39: 257−265.

89. Hordle DA., Mehta V., Tomensen B., Wainscott G. Development of skin prick-test with Phazet, the Osterballe needle and bifurcated needle. Allergy 1985; 40(4): 64−65.

90. Howarth P.H. HI-receptor antagonists in rhiniconjunctivitis. Histamine and HI-receptor antagonists in allergic desease. Clin. Allergy and Immunology 1996; 7: 215−249.

91. Howarth P.H. A comparison of the anti-inflammatory properties of intranasal corticosteroids, and antihistamines in allergic rhinitis. Allergy 2000;55 Suppl 62:6−11.

92. Hurst M., Spencer C.M. Ebastine: an update of its use in allergic disorders. Drugs 2000;59(4): 981−1006.

93. Juhlin L. Nonclassical clinical indications for HI-receptor antagonists in dermatology. Allergy 1995; 50(24): 36−40.

94. Kaiser H.B., Banov C.H., Berkowitz R.R., et al. Comparative efficacy and safety of once-daily versus twice-daily loratadine-pseudoephedrine combinations versus placebo in seasonal allergic rhinitis. Am J Ther 1998; 5(4): 245−251.

95. Kalis B. Double-blind multicentre comparative study of ebastine, terfenadine and placebo in the treatment of chronic idiopathic urticaria in adults. Drugs 1996; 52(1): 30−34.

96. Kari O., Salo O.P., Halmepuro L. et al. Tear histamine during allergic conjunctivitis challenge. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology 1985; 223: 60−62.

97. Kasutner W., Chapman R.W., Gulbenkian A. et al. Antiallergic activity of loratadine, a non-sedating antihistamine. Allergy 1987; 42: 57−63.

98. Kay G.G. Advances in allergic diseases: An update for the new millennium The effects of antihistamines on cognition and performance. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000; 105 (6−2).

99. Krause H. F. Pharmecotherapy of Perennial and Seasonal Allergic Rhinitis. Clin. Immunothec. 1995; 394): 306−324.

100. Kumar NS, Schaefer PA, Lark G. Late phase response during nasal challenge: effect of astemizole on leukotriene B4 levels. Allergy Asthma Proc 1996 Mar-Apr- 17(2):93−9.

101. Kupczyk M., Kuprys I., Gorski P., Kuna P. Not one lancet for multiple SPT. Allergy 2001 V. 5(3): 256.

102. Lafon Y.C., Bonnana F., Eichler B. et al. Les alveolites allergiques extrihseques professionellous. Y Rev. Med. Limonsin 1983; 14(4): 165−175.

103. Ledin T., Odvist L.M., Moller C. Effects of loratadine on Postural Control. Procceedings of the XVIIIth Nes 1991; XIX: 175−181.

104. Leprevost C., Capron M., De Vos C., et. al. Inhibition of eosinophil Chemotaxis by a new antiallergic compound (cetirizine). Int. Arch. Allergy Appl. Immunology 1988; 87: 9−13.

105. Leroy T., Tasset C., Valentin B., Van Neste D. Comparison of the effects of cetirizine and ebastine on the skin response to histamine iontophoresis monitored with laser Doppler flowmetry. Dermatology 1998; 197(2): 146−151.

106. Leynadier F., Murrieta M., Dry J., Colin J.N. Effects of acrivastine and terfenadine on skin reactivity to histamine. Annals of Allergy 1994; 72 (6): 520−524.

107. Lockey R.F., Findley S., Mitchell D.Q. et al. Effects of cetirizine versus terfenadine in seasonal allergic rhinitis. Annals of Allergy 1993; 70(4): 311 315.

108. Lockey R.F., Widlitz M.D., Mitchell D.Q., et al. Comparative study of cetirizine and terfenadine versus placebo in the symptomatic management of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76(5): 448−454.

109. Mailing H.-J. Skin prick testing and the use of histamine reference. Allergy 1984; 39(8): 596−601.

110. Mailing H.-J. Reproducibility of Skin Sensitivity Using a Quantitative Skin Prick Test. Allergy 1985; 40: 400−404.

111. Markham A., Wagstaff A.J. Fexofenadine. Drugs 1998; 55(2): 269−274- 275−276.

112. Marks M.B. Clues in detecting allergic people. Sandorama 1979; 2: 2528.

113. Marshall Jr G.D. Therapeutic and clinical implications of systemic allergic inflammation. Therapeutic options in allergic disease: Antihistaminesas systemic antiallergic agents. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 2000: 106(5−2).

114. Massey W.A. Pathogenesis and pharmacologic modulation of the cutaneous late-phase reaction. Ann Allergy 1993 Dec-7l (6): 578−84.

115. Mauracher E.H., Riches D.J. Comparative Trial of Two Non-Sedating Antihistamines, Loratadine Versus Astemizole, In Chinese Patients With Chronic Urticaria. Immunology & Allergy Practice 1992; 6: 223−229.

116. McFadden E.A., Gungor A., Ng B. et al. Loratadine/pseudoephedrine for nasal symptoms in seasonal allergic rhinitis: a double-blind, placebo-controlled study. Ear Nose Throat J 2000; 79(4): 254, 257−258, 260.

117. Meding В., Ahonen K., Brisman J., et al. Late skin-prick-test reactions to malted wheat. Clinical observations and immunohistochemical characterization. Allergy 1998; 53: 282−288.

118. Melillo G., Bonini S., Cocco G. et al. Provocation tests with allergens. Standardisation of nasal provocation tests. Allergy 1997; 52(35): 26−33.

119. Meltzer E.O., Weiler J.M., Widlitz M.D. Comparative outdoor study of the efficacy, onset and duration of action, and safety of cetirizine, loratadine, and placebo for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 97(2): 617−626.

120. Mesnil F., Mentre F., Dubruc C. et. al. Population pharmacokinetic analysis of mizolastine and validation from sparse data on patients using the nonparametric maximum likelihood method. J. Pharmacokinet. Biopharm.1998; 26(2): 133−61.

121. Mitsumori S., Noritake W., Takeshi S., et al. Эффект антиаллергических лекарственных средств на субстанцию P (SP) и вадоактивный интестиальный пепетид (VIP) в назальном секрете. Amer. J. Phinol.1997; 11(3): 237−241.

122. Molkhou P., Billardon M., Jouan A.M., et al. Multicenter study on the efficacy of Zyrtec (Cetirizine) in the treatment of perennial allergic rhinitis in 875 adolescents. Allerg Immunol (Paris) 1996; 28(1): 19−24.

123. Monroe E.W., Bernstein D.I., Fox R.W. et al. Relative Efficasy and Safety of Loratadine, Hydroxyzine, and Placebo in Chronic Idiopathic Urticaria. Drug res. 1992; 6: 1119−1121.

124. Monroe EW, Daly AF, Shalhoub RF. Appraisal of the validity of histamine-induced wheal and flare to predict the clinical efficacy of antihistamines. J Allergy Clin Immunol 1997 Feb-99(2):S798−806.

125. Mosges R., van Cauwenberge P., Purello-D'Ambrosio F., Koskull T. STAR-Study investigating group. Fexofenadine and loratadine exhibit rapid onset of relief, but only fexofenadine maintains efficacy over a 2-week study period. Allergy 2000; 55(63): 281.

126. Mosges R. and van Cauwenberge P. Fexofenadine provides continuous relief of symptoms and improves quality of life in patients with SAR compared with loratadine. ACI International Supplement 2000; 2: 165.

127. Murris-Espin M., Melac M., Charpentier J.C., et al. Comparison of efficacy and safety of cetirizine and ebastine in patients with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80(5): 399−403.

128. Naclerio R.M., Togias A.G. The nasal allergic reaction: observation on the role of histamine. Clinical and Experimental Allergy 1991; 21(2): 13−19.

129. Nielsen PN, Skov PS, Poulsen LK. Cetirizine inhibits skin reactions but not mediator release in immediate and developing late-phase allergic cutaneous reactions. A double-blind, placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2001 Sep-31(9): 1378−84.

130. Nelson H.S., Lahr J., BA J. et al. Evaluation of devices for skin prick testing. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1998; 101(1): 2.

131. Nelson H.S., Knoetzer J., Bucher B. Effect of distance between sites and region of the body on results of skin prick tests. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1996; 97: 2.

132. Nelson H. S., Bucher B., Buchmeier A., Oppenheimer J. et. al. Suppression of the skin reactions to histamine by ebastine. Annals of Allergy 1995; 74 (6): 442−447.

133. Nicolas J.-M. The metabolic profile of second-generation antihistamines. Allergy 2000; 60(55): 46−52.

134. Nightingale C.H. Treating allergic rhinitis with second-generation antihistamines. Pharmacotherapy 1996; 16(5): 905−914.

135. Nunes C., Ladeira S. Double-blind study of cetirizine and loratadine versus placebo in patients with allergic rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2000; 10(1): 20−23.

136. Obtulowicz K., Myszkowska D., Stepalska D. The Efficacy of Symptomatic Treatment of Pollen Allergy With Regard to Pollen Concentration Introduction of a New Coefficient. Allergy and Clinical Immunology International 2000; 13(3): 105−109.

137. Okada C., Eda R., Miyagawa H., et al. Effect of cetirizine on human eosinophil superoxide generation, eosinophil chemotaxis and eosinophil peroxidase in vitro. Int Arch Allergy Immunol 1994; 103(4): 384−390.

138. Owny D.R. Computerized measurement of allergen-induced skin reactions. Allergy and Clinical Immunology 1982; .69: 536−538.

139. Pacor M.L., Biasi D., Carletto A., et al. The efficacy of cetirizine in the treatment of perennial allergic rhinitis. Recenti Prog Med 1999; 90(6): 325−326.

140. Passalacqua G., Bousquet J., Bachert C. et al. The clinical safety of Hl-receptor anatagonists. Allergy 1996; 51: 666−675.

141. Pelaez A. Clinical efficacy of ebastine in the treatment and prevention of seasonal allergic rhinitis. Drugs 1996; 52(1): 35−38.

142. Persi L., Demoly P., Harris A.G., et al. Comparison between nasal provocation tests and skin tests in patients treated with loratadine and cetirizine. J Allergy Clin Immunol 1999 — 103(4): 591−594.

143. Pepys J. Skin tests for immediate, type I, allergic reactions. Proc. R. Soc. Med. 1997 Mar- 65(3): 271−272.

144. Pirquet C. von. Allergie Munch.Med. Wshr.1906; Bd.30:1457−1458.

145. Prenner B.M., Capano D., Harris A.G. Efficacy and tolerability of loratadine versus fexofenadine in the treatment of seasonal allergic rhinitis: a double-blind comparison with crossover treatment of nonresponders. Clin Ther 2000; 22(6): 760−769.

146. Purohit A., Duvernelle C., Melac M., et al. Consistency and efficacy of cetirizine (10 mg) versus ebastine (20 mg) at 4 h on skin reactivity. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55(8): 589−592.

147. Ramboer I., Bumtbacea R., Lazarescu D., et al. Cetirizine and loratadine: a comparison using the ED50 in skin reactions. J Int Med Res 2000; 28(2): 6977.

148. Rather P.H., Lim J.C., Georges G.C. et al. Comparison of once-daily ebastine 20 mg, ebastine 10 mg, loratadine 10 mg, and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinits. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000; 105(6−1): 1101−1107.

149. Renwick A.G. The metabolism of antihistamines and drug interactions: the role of cytochrome P450 enzymes. Clin Exp Allergy 1999; 29(3): 116−124.

150. Rihoux J.-P., Ghys L., Muhlethaler K. et al. The Skin as a Target Organ for the investigation of Antiallergic Drugs: Comparison between Cetirizine and terfenadine. Dermatology 1992; 184: 111−115.

151. Rihoux J.-P., Ghys L., Coulie P. Compared peripheral HI inhibiting effects of cetirizine 2 HCL and Loratadine. Annals of Allergy 1990; 65(2): 139 142.

152. Rihoux J.P., Donnelly F., Burtin B. The clinical efficacy of H, antagonists in urticaria and rhinitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology Online 1998; 102: 2.

153. Rihoux J.-P., Dupont P. Farmacological modulation by astemizole and cetirizine 2 HCI of the skin reactivity to histamine. Acta Therapeutica 1989; 15: 265−270.

154. Rihoux J.-P. Therapeutic index of HI-antihistamines: example of cetirizine. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 Nov-83(5):489−92.

155. Rijntjes E., Ghys L., Rihoux J.-P. Astemizole and Cetirizine in the Treatment of Seasonal allergic Rhinits: a Comparative Double-blind, Multicentre Study. The Journal of International Medical Reserach 1990; 18(3): 219−224.

156. Rivest J., Despontin K., Chys L. et al. Pharmacological Modulation by Cetirizine and Ebastine of the Cutaneous Reactivity to Histamine. Dermatologica 1991; 183: 208−211.

157. Roch-Arveiller M., Tissot M., Idohou N. et. all. In vitro effect of cetirizine on PGE2 release by rat peritoneal macrophages and human monocytes. Agents Actions 1994 Nov- 43(1−2): 13−6.

158. Rohdewald P., Milsmann E. Zur Effektivitat einer externen Therapie mit Antihistaminika. Allergologie 1985; 5: 231−236.

159. Salzano F.A. Specific nasal provocation test with powder allergen. Allergy 1997; 52(33): 32−35.

160. Schmeisser K.J., Arendt C., Bernheim J. Double-blind comparison of two effective treatments of perennial rhinoconjunctivitis. Acta Therapeutica 1989; 15(1): 87−98.

161. Schmutzler W. Histamin als Mediaten allergischer Reaktionen. Allergrologie 1997; 20(11): 536−542.

162. Schroeder JT, Schleimer RP, Lichtenstein LM. Inhibition of cytokine generation and mediator release by human basophils treated with desloratadine. Clin Exp Allergy 2001 Sep-31(9): 1369−77.

163. Schwartz JC, Arrang JM, Garbarg M, Korner M. Properties and roles of the three subclasses of histamine receptors in brain. J Exp Biol 1986; Sep- 124:203−224.

164. Setsuo N., Yasuo S., et al. Evaluation of nasal passage patency after antigen and histamine challenge in guinea pigs by acoustic rhinometry. Amer. J. Rhinol. 1997; 11(1): 85−89.

165. Shall L., Thompson D.A., Warkley A.S.J, et al. Comparative inhibition profiles of three non-sedating antihistamines assessed by an extended Lewis model. Clinical and Experimental Allergy 1992; 22: 711−716.

166. Sienra-Monge J.J., Gazca-Aguilar A., Del Rio-Navarro B. Double-blind comparison of cetirizine and loratadine in children ages 2 to 6 years with perennial allergic rhinitis. Am J Ther 1999; 6(3): 149−155.

167. Simons F.E.R. A new classification of H1-receptor antagonists. Allergy 1995; 50(24): 7−11.

168. Simons F.E.R. Cetirizine. Clinical Monograph. 1993.

169. Simons F.E.R, Simons K.J. Peripheral Hl-blockade effect of fexofenadine. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79(6): 530−532.

170. Simons F.E.R, Silver N.A., Gu X., et al. Skin concentrations of Hl-receptor antagonists. J Allergy Clin Immunol 2001; 107(3−1): 526−530.

171. Simons F.E.R, Johnston L., Gu X., et al. Suppression of the early and late cutaneous allergic responses using fexofenadine and montelukast. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86(1): 44−50.

172. Simons F.E.R., Simons K.J. Second-generation Hrreceptor antagonists. Annals of Allergy 1991; 66(1): 5−20.

173. Simons F.E.R. H|-Receptor antagonists. Comparative Tolerability and Safety. Drug Safety 1994; 10(5): 350−380.

174. Simons F.E.R. The therapeutic index of never Hrreceptor antagonists. Clinical and Experimental Allergy 1994; 20: 707−723.

175. Simpson K, Jarvis B. Fexofenadine: a review of its use in the management of seasonal allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria. Drugs 2000 Feb-59(2):301−21.

176. Spencer C.M., Faulds D., Peters D.H. Cetirizine. A Reappraisal of its Pharmacological Properties and Therapeutic Use in Selected Allergic Disorders. Drugs 1993; 46(6): 1055−1080.

177. Van Steekelenburg J., Clement P.A.R., Beel M.H.L. Comparison of five new antihistamines (Hi-receptor antagonists) in patients with allergic rhinitis using nasal provocation studies and skin tests. Allergy 2002; V57(4): 346.

178. Storms W.W. Clinical studies of the efficacy and tolerability of ebastine 10 or 20 mg once daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis in the US. Drugs 1996; 52(1): 20−25.

179. Taeshler M., Craps L. Фармакология аллергических реакций кожи с особым вниманием на Тавегил (HS 592). Sandoz revue 1975; 2: 22−24.

180. Terrien М.Н., Rahm F., Fellrath J.M., et al. Comparison of the effects of terfenadine with fexofenadine on nasal provocation tests with allergen. J Allergy Clin Immunol 1999; 103(6): 1025−1030.

181. Tillement J.-P. A low distribution volume as s determinant of efficacy and safety for histamine (HI) antagonists. Allergy 1995; 50(24): 12−16.

182. Uchida M., Nakahara H. Pharmacological and clinical properties of cetirizine hydrochloride. Nippon Yakurigaku Zasshi 2000; 115(4): 229−235.

183. Urien S., Tillement J.P., Ganem В., et al. A pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the antihistaminic (HI) effects of cetirizine. International Journal of Clinical Pharmacology Theraupetic 1999; 37(10): 499 502.

184. Van Cauwenberge P.B. New Data on the Safety of Loratadine. Drag Invest. 1992; 4(4): 283−291.

185. Van Connenberg P.В. Jngels K. Decbreg. Nasal Provocation with histamine in and in patients with allergic and non-allergic nasal hyperreactivity. Proceedings of the XIIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology YKAR: 237.

186. Vargas Y., Gonzales W. et al. Eosinofilia nasal posterios al especifico en pacients con rinits alergica perenne. Rev. allergia Мех. 1996; 43(4): 96−99.

187. Vincent J., Liminana R., Meredith P.A. Activity of ebastine (10 and 20 mg) and cetirizine at 24 hours of a steady state treatment in the skin of healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1988 Nov-26(5):497−502.

188. Volkerts E.R., van Laar M. Specific review of the psychometric effects of cetirizine. Allergy 1995; 50(24): 55−60.

189. Voorhorst R., van Krieken H. Atopic skin test reevaluated. II. Variability in Results of Skin Testing Done in Octuplicate. Annals of Allergy 1973; 31: 195−204.

190. Walsh G.M. Eosinophils and Antihistamines. Proceedings of the XVth EAACI 1992: 4.

191. Walsh G.M., Annunziato L, Frossard N, et. al. New insights into the second generation antihistamines. Drugs 2001;61(2):207−36.

192. Wang D., Clement P., Smitz J., et al. The activity of recent anti-allergic drugs in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Acta Otorhinolaryngol Belg 1996; 50(1): 25−32.

193. Wasserfallen J.-B. Bronchial Provocation with Allergen: Effect of Cetirizine on the Late Allergic Reaction. Procceedings of the XVth EAACI 1992: 2.

194. Wilkinson GR. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1996; 24(5): 475−90.

195. Williamson I. Allergic reaction and the development of middle ear effusion. Allergy today 1989; 3(19): 9−10.

196. Zhang H. Inhibition of skin test by astemizole. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao, 1992; 14(2): 110−113.

197. Zhang H., He H., Zhang R., et al. Skin test inhibition by astemizole. Chin Med Sci. J. 1992; 7(1): 9−11.