Клинико-иммунологическая оценка эффективности иммунотропной терапии внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста

Актуальность. В связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью людей, внеболышчная пневмония (ВП) остается одной из актуальных проблем современной медицины. Ежегодно в России внеболышчной пневмонией заболевают около 1,5 млн. человек, летальность в среднем не превышает 1−5%, однако у некоторых категорий пациентов, она может достигать 30% [8, 148], что свидетельствует о большом медицинском и социально-экономическом значении данной патологии.

Известно, что у больных внебольничной пневмонией имеют место выраженные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности организма, требующие коррекции. Тем не менее, несмотря на многочисленные исследования иммунного статуса больных при данной патологии, нами не было обнаружено работ, посвященных детальному анализу функциональной активности клеточных элементов иммуно-фагоцитарной системы. Преимущественно, при исследовании фагоцитоза, определялась поглотительная активность либо нейтрофилов, либо моноцитов, при этом имелись противоречивые сведения как о высоких, так и о низких показателях у взрослых и детей [24, 26]. Также следует отметить, что до настоящего времени остается неясной роль различных цитокинов в генезе ВП, и окончательно не решены вопросы определения прогностически значимых критериев течения заболевания. В литературе мы не обнаружили данных по исследованию цитокинов в индуцированной мокроте при внебольничных пневмониях.

Стратегия применения лекарственных средств при инфекционных заболеваниях традиционно ориентирована на использование широкого арсенала современных химиотерапевтических препаратов в качестве средств этиотропной терапии [10, 18]. Повсеместное использование различных антибактериальных средств привело к существенной трансформации сообщества инфекционных патогенов, резкому снижению резистентности к их воздействию как на индивидуальном, так и на популяционном уровнях, возрастанию количества и выраженности осложнений [3, 27, 87]. Попытки преодоления обозначенных проблем путем оптимизации только этиотропной терапии не приводят к однозначным результатам [82], поэтому к одному из активно реализуемых направлений относится воздействие на реактивность организма, с целью повышения его устойчивости к этиопатогенам, иммунотропными препаратами [10, 32, 86, 107, 115]. Однако, в настоящее время для многих иммуномодулирующих препаратов не доказана клиническая эффективность в лечении внеболышчных пневмоний, и имеются противоречивые данные о необходимости назначения иммунотропной терапии при данном заболевании. [74, 126]. Тем не менее, существуют мнения [9, 22, 33, 128, 133, 147] о целесообразности применения иммуномодуляторов при этой инфекции с первого дня этиотропной терапии. Так как, по данным некоторых авторов, уже на ранних этапах пневмонии отмечается синдром дисфункции фагоцитоза альвеолярных макрофагов, возможно применение иммуномодуляторов, способных корректировать неспецифические факторы защиты, преимущественно воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагальной системы [37, 40, 62]. При активации этой системы приводится в движение вся совокупность специфических и неспецифических факторов защиты организма от инфекции.

При тяжелой пневмонии наблюдаются иммунные дисфункции, которые сопровождаются дисбалансом цитокиновой профиля с преобладанием провос-палительных цитокинов, за которым может последовать общая и специфическая иммунодепрессия [31, 43, 66]. В этом случае необходимо применение заместительной иммунотерапии, и возможно назначение больным ВП цитокино-вых препаратов, которые восполняют дефицит эндогенных регуляторных и эф-фекторных молекул иммунной системы, таким образом, обладая заместительными и универсальными индуктивными эффектами [47, 56, 189].

Цель работы: на основании комплексных клинических и иммунологических исследований оценить эффективность иммунотропной терапии при ВП у лиц молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Дать морфофункциональную характеристику клеточных элементов иммунофагоцитарной системы периферической крови и индуцированной мокроты (очаг воспаления) при ВП у лиц молодого возраста.

2. Исследовать показатели клеточного состава и цитокиновый профиль в крови и индуцированной мокроте данных больных.

3. Определить показатели иммунитета и функциональную активность фагоцитов крови и индуцированной мокроты у больных внебольнич-ной пневмонией при применении иммунотропной терапии.

4. Дать сравнительную оценку изучаемых показателей периферической крови и индуцированной мокроты больных ВП, при использовании различных схем терапии.

5. На основе клинико-иммунологических сопоставлений обосновать применение иммунотерапии в комплексном лечении больных ВП.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных ВП молодого возраста наблюдаются нарушения функциональных резервов клеточных элементов иммунофагоцитарной системы. Показатели активности фагоцитоза и бактерицидных ферментативных систем данных клеток зависят от степени тяжести заболевания.

2. Цитологическая картина индуцированной мокроты у больных ВП характеризуется увеличением количества нейтрофилов с максимумальными показателями при тяжелом течении болезни. В крови этих больных определяется достоверное снижение общей популяции Тлимфоцитов за счет уменьшения пула CD4+ Т-хелперов, при увеличении процентного содержания CD20+ В-лимфоцитов. Также, в период разгара заболевания, регистрируется увеличение показателей прои противовоспалительных цито-кинов в супернатанте индуцированной мокроты и в сыворотке крови. При этом уровни исследуемых цитокинов зависят от степени тяжести заболевания.

3. После применения, на фоне традиционной терапии, иммунокорректоров (ликопида и ронколейкина) улучшается клиническое течение заболевания, сокращаются сроки пребывания больных в стационаре. Включение в терапию больных ВП средней и тяжелой степени тяжести иммуномоду-ляторов оказывает влияние на основные показатели функциональной активности клеточных элементов иммунофагоцитарной системы, которые приближаются к значениям здоровых доноров, обеспечивает устранение дисбаланса в иммунной системе, что проявляется нормализацией имму-норегуляторного индекса и устранением гиперпродукции цитокинов.

Научная новизна.

1) Впервые установлено, что у больных ВП молодого возраста показатели активности кислородзависимой и кислороднезависимой бактерицидных ферментных систем фагоцитирующих клеток, а также их резервные возможности, зависят от степени тяжести заболевания.

2) Определено, что у больных ВП молодого возраста происходит изменение соотношения пулов прои противовоспалительных цитокинов как в периферической крови, так и в индуцированной мокроте. При этом уровни исследуемых цитокинов зависят от степени тяжести заболевания.

3) Впервые показано, что у больных ВП средней и тяжелой степени нормализуются основные показатели активности кислородзависимой и кисло-родиезависимой бактерицидных ферментных систем фагоцитов и происходит повышение резервных возможностей этих клеток при включении в терапию иммуномодуляторов (ликопида и ронколейкина).

4) Впервые установлено, что ингаляционное применение ронколейкина у больных тяжелой ВП способствует нормализации показателей иммуноре-гуляторного индекса и уровней цитокинов.

Практическая значимость работы:

Комплексная, характеристика показателей функциональной активности клеточных элементов иммунофагоцитарной системы и иммунного статуса больных ВП способствует расширению знаний о механизмах развития этого заболевания. Данное исследование показателей неспецифической резистентности и иммунитета больных позволяет обосновать необходимость применения на фоне традиционной терапии различных иммунокорректоров.

Полученные результаты рекомендуют определение резервных возможностей фагоцитов (индекс стимуляции) в качестве прогностического критерия, который позволяет оценить эффективность иммунотропной терапии при ВП.

Разработаны схемы применения иммуномодуляторов для пациентов с ВП в зависимости от степени тяжести заболевания, что дает возможность выполнения индивидуализированной целенаправленной коррекции возникающих иммунологических расстройств.

Применение иммуномодуляторов в терапии данных больных имеет медико-социальную значимость, на что указывают клинически более благоприятное течение заболевания и сокращение сроков стационарного лечения пациентов.

' выводы.

1. При ВП у больных молодого возраста установлено нарушение резервных возможностей клеток иммунофагоцитарной системы, степень выраженности которых зависит от тяжести течения заболевания.

2. У больных ВП легкой степени определяется повышение активности преимущественно кислородзависимых ферментных систем фагоцитову пациентов со средней степенью тяжести наблюдается активация как кислородзависимых, так и кислороднезавимых систем этих клеток. У больных тяжелой пневмонией, при значительном повышении активности миелопероксидазы, выявляется нарушение продукции активных кислородных метаболитов.

3. Цитологическая картина индуцированной мокроты у больных ВП характеризуется увеличением количества нейтрофилов с максимальными показателями при тяжелом течении заболевания. При этом в крови определяется достоверное снижение общей популяции Тлимфоцитов с уменьшением пула CD4+ Т-хелперов, а также увеличение процентного содержания CD20+ В-лимфоцитов.

4. У больных ВП в период разгара заболевания регистрируется гиперци-токинемия, которая зависит от степени тяжести заболевания. При легком течении заболевания у больных отмечается повышенное содержание сывороточных ИЛ-6, ИЛ-10 и ИФНу, а в супернатанте их индуцированной мокроты противовоспалительного ИЛ-10. При более тяжелом течении заболевания выявляется дисбаланс оппозиционных пулов цитокинов: на фоне повышения уровней ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4 и ИЛ-10 наблюдается снижение ИФНу, и значительное увеличение провоспа-лительного ЙЛ-6 в индуцированной мокроте.

5. Установлено, что у больных ВП средней и-тяжелой степени, на, фоне применения традиционной терапии не происходит нормализации показателей функциональной активности фагоцитов периферической крови и индуцированной мокроты, их резервных возможностей, а также цито-кинового статуса.

6. При включении иммунокорректоров (ликопида и ронколейкина) в терапию больных средней и тяжелой степени ВП, основные показатели фагоцитарной, ферментативной активности, компенсаторные возможности клеток иммунофагоцитарной системы достигают значений здоровых доноров, устраняется дисбаланс в иммунной системе, что выражается в нормализации показателей иммунорегуляторного индекса, отсутствии гиперпродукции цитокинов и повышении уровня сывороточного ИФНу.

7. Включение иммунокорректоров в терапию больных ВП средней и тяжелой степени оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, позволяет уменьшить сроки пребывания больных в стационаре на 1,9±0,4 дня при использовании ликопида и на 2,3±0,5 дня при использовании ронколейкина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) Результаты комплексного клинико-иммунологического обследования больных ВП молодого возраста могут служить обоснованием для дифференцированной иммунокоррекции в зависимости от степени тяжести заболевания.

2) У больных ВП средней степени тяжести в период разгара заболевания рекомендуется назначение ликопида на фоне традиционной терапии. Препарат назначают сублингвально по 1 мг ежедневно утром в течение 10 дней.

3) На фоне базисного лечения больных тяжелой ВП необходимо применение цитокинотерапии с использованием рекомбинантного интер-лейкина-2 (ронколейкина). Препарат назначают ингаляционно, через небулайзер, по 500 тыс ME (0,5 мг) на 1 ингаляцию ежедневно 1 раз в день в течение 3 дней.

4) Для прогнозирования эффективности иммунотропной терапии больных ВП рекомендуется определение резервных возможностей фагоцитов периферической крови и индуцированной мокроты.