Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств — препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии

Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств — препараты первого выбора для лечения артериальной гипертонии

В современных международных и национальных рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) терапия, как правило, начинается с небольших доз одного препарата с последующим их увеличением при недостаточном эффекте и добавлением второго или третьего препаратов для максимально эффективного снижения артериального давления (АД) [1−3].

При этом потребность в увеличении дозы или применении комбинаций антигипертензивных средств определяется не только адекватностью снижения АД, но и хорошей переносимостью. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, альфа1-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, агонисты имидазолиновых рецепторов), разрешенных для начальной терапии АГ, к сожалению, приходится констатировать достаточно низкую эффективность лечения, проводимого одним лекарственным средством (не более чем у 30−50% больных с так называемыми мягкой и умеренной АГ). Смещение приоритетов при проведении антигипертензивной терапии в пользу комбинации препаратов во многом определилось необходимостью не просто снизить АД при АГ, а достичь его целевого уровня для реального снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В ряде крупных клинических исследований (SHEP, MAPHY, STOP, COOPE, НОТ) было показано, что для достижения целевого уровня АД 45−93% пациентам с АГ требовалось применение комбинации двух и более антигипертензивных препаратов. Поэтому взгляд на больного АГ с позиций стратификации риска чаще всего предполагает отказ от последовательной монотерапии до выбора эффективного и хорошо переносимого средства и назначение комбинации антигипертензивных средств. Следует подчеркнуть, что назначение рациональной комбинации антигипертензивных препаратов может осуществляться либо в произвольном виде (такой подход дает возможность маневра при подборе доз и кратности приема препаратов), либо путем применения лекарственных форм с фиксированными дозами. Назначение последних, помимо антигипертензивного эффекта, обеспечивает простой и удобный режим дозирования, что способствует повышению приверженности больных АГ лечению. Несмотря на то что большинство фиксированных комбинаций объединяет наличие в их составе диуретиков, препараты представляют собой достаточно неоднородную группу антигипертензивных средств. Причем основу различий между отдельными препаратами определяют не только отдельные составляющие рациональных комбинаций, но и широкий спектр дозировок их компонентов.

Среди фиксированных комбинаций антигипертензивных средств отдельную позицию занимают так называемые низкодозовые и очень низкодозовые фиксированные комбинации. Принципиальным отличием этих препаратов является применение их составляющих в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии (½−¼ от эффективной дозы). Преимущества такого подхода несомненны: рациональная комбинация медикаментов в низких дозах обеспечивает синергизм действия отдельных компонентов, а значит и эффективное снижение АД, а также значительное снижение вероятности развития побочных эффектов. К достоинствам фиксированных низ-кодозовых комбинаций антигипертензивных препаратов можно отнести большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема, оптимальную цену, что повышает степень приверженности пациентов лечению. Применение многих фиксированных комбинаций антигипертензивных средств потенциально допустимо для начальной терапии АГ, однако в качестве препаратов первого выбора разрешены, прежде всего, низкодозовые фиксированные комбинации. Международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ следующим образом позиционируют фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных препаратов (НКАП) в качестве новой перспективной стратегии, подчеркивая при этом возможность максимально эффективного снижения АД при сведении к минимуму вероятности развития побочных эффектов.

Объединенный национальный комитет по диагностике, изучению и лечению АГ (JNC-VI). Комбинация низких доз двух препаратов различных классов обладает дополнительным антигипертензивным действием и сводит к минимуму вероятность развития дозозависимых побочных эффектов. Очень низкие дозы диуретика потенцируют эффект других препаратов, что не сопровождается развитием побочных метаболических эффектов.

Руководство В03/М0АГ по лечению гипертонии. Для максимально эффективного снижения АД при одновременной минимизации побочных эффектов следует применять комбинации препаратов. Предпочтительнее добавлять небольшую дозу другого препарата, а не увеличивать дозу первого. Это позволяет использовать оба лекарства в малых дозах, что снижает риск развития побочных эффектов. Использование препаратов, содержащих фиксированные комбинации малых доз, может дать хорошие результаты. гипертония артериальный антигипертензивный Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ. Рекомендуется использовать эффективные комбинации низких и средних доз антигипертензивных препаратов. При неэффективности первого препарата предпочтительно добавление малой дозы второго препарата, нежели повышение дозировки исходного. Перспективно использование фиксированных низкодозовых комбинаций.

Первой и наиболее изученной фиксированной низкодозовой комбинацией антигипертензивных средств, получившей распространение в России, является Нолипрел, сочетающий в себе ингибитор АПФ периндоприл 2 мг и диуретик индапамид альфа1625 мг (соответственно ½ и ¼ от эффективной дозы этих препаратов, используемых для лечения АГ в качестве монотерапии). Выбор оптимальной дозы периндоприла и индапамида явился результатом тщательно проведенных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследований по изучению эффективности (по степени снижения диастолического АД) и переносимости (по частоте гипокалиемии <3,4 ммоль/л) различных доз каждого компонента Нолипрела. В итоге были выбраны две оптимальные дозы препаратов, обеспечивающих хорошее соотношение эффективности и переносимости:

• 1) фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла 2 мг и индапамида альфа1625 мг в качестве препарата первого выбора;
• 2) комбинация 4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида в качестве препарата второй линии для лечения АГ [4]. Установлено, что однократный прием Нолипрела позволяет эффективно контролировать АД в течение 24 ч: отношение конечного эффекта к максимальному составило 58% для систолического и 60% для диастолического АД [4, 5].

Десятилетний международный опыт клинических исследований с применением Нолипрела свидетельствует, прежде всего, о высокой эффективности препарата (большое количество пациентов, ответивших на терапию, и высокий уровень нормализации АД), а также о его хорошей переносимости. Так, в двойном слепом плацебоконтро-лируемом рандомизированном исследовании продолжительностью 12 нед было показано, что у пожилых больных с изолированной систолической и сис-толо-диастолической АГ Нолипрел вызывает достоверно большее снижение систолического и диастолического АД (соответственно 22,5/13,2 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе плацебо) при высоком проценте пациентов, ответивших на лечение (81%), и нормализации АД (74%) [6]. При этом частота развития побочных эффектов в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, была сопоставимой с плацебо. Примечательно, что при увеличении длительности терапии больных АГ Нолипрелом сохраняются высокие показатели эффективного контроля АД. По данным двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, включившего 253 пожилых пациента с АГ, длительная терапия Нолипрелом (15 мес) уже на начальном этапе лечения сопровождалась высокой частотой нормализации АД (68,8%). Причем из 235 больных, достигших нормальных цифр АД, у 79,8% в течение года лечения поддерживался достигнутый уровень АД во время всех визитов к врачу [7]. При этом процент больных АГ, ответивших на лечение, составил 86,6%. Нолипрел продемонстрировал свою эффективность и безопасность у больных хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина >30 мл/мин). В международном многоцентровом неконтролируемом исследовании было показано, что 12-недельная терапия препаратом обусловливает снижение систолического и диастолического АД на 23,9 и 15 мм рт. ст. без ухудшения функции почек [8]. Причем в 60% случаев были достигнуты выбранные авторами критерии нормализации АД (диастолическое АД ?90 мм рт. ст.).

Серьезным аргументом в поддержку позиции Нолипрела в качестве препарата первой линии явились исследования по сравнению его эффективности с другими антигипертензив-ными средствами, уже используемыми для стартовой терапии АГ. В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах, продолжавшемся 3 мес была продемонстрирована более выраженная эффективность Нолипрела по сравнению с антагонистом рецепторов к ангиотензину II лозартаном (50 мг/сут) в отношении уровня ответа и нормализации АД при одинаковой переносимости препаратов [9]. В группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, нормализация АД была достигнута в 75,4% случаев (против 60% в группе лозартана, р = альфа1012), а частота ответа на лечение равнялась 91% (в группе сравнения 81,8%, р = альфа104). В подобном сравнительном исследовании с другим антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбезартаном (150 мг/сут) в группе пациентов с АГ, принимавших Нолипрел, было обнаружено достоверное, почти в два раза большее число больных, у которых была достигнута нормализация АД [10]. Следует подчеркнуть, что более высокая эффективность Но-липрела по сравнению с антагонистами рецепторов к ангиотензину II (класс антигипертензивных препаратов с наилучшей, сопоставимой с плацебо переносимостью) сопровождалась отсутствием достоверных отличий по частоте нежелательных эффектов, связанных с лечением.

Несомненный интерес для практикующих врачей представляют результаты исследований по сравнению эффективности Нолипрела с ингибиторами АПФ и Р-адреноблокаторами. По данным СЕ. Mogensen et al. [11], рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах эффективности Нолипрела и эналаприла у больных АГ и сахарным диабетом второго типа через 12 мес лечения показало более выраженную антигипертензивную эффективность фиксированной низкодозовой комбинации (снижение АД в группе Нолипрела 14,8/8,8 мм рт. ст. против 12,3/7,3 мм рт. ст. в группе эналаприла, р = альфа101). В рандомизированном двойном слепом исследовании REASON [12] длительностью 12 мес было показано, что у пациентов с АГ Нолипрел вызывает достоверно более выраженное снижение систолического и пульсового АД, чем атенолол (50 мг/сут), а уменьшение диастолического АД было сопоставимым с группой больных АГ, принимавших атенолол. Следует отметить, что частота прекращения лечения была достоверно выше в группе больных АГ, принимавших атенолол. Несмотря на то что в состав Нолипрела периндоприл и индапамид входят в существенно меньших дозах по сравнению с теми, которые используются в режиме монотерапии, для препарата характерно отчетливое органопротективное действие. По данным исследования REASON [12], Нолипрел имеет достоверное преимущество перед атенололом в отношении уменьшения гипертрофии левого желудочка: снижение массы миокарда в группе Нолипрела составило 16,3 г против 4,2 г в группе атенолола (р = альфа1016). Оба антигипертензивных препарата достоверно уменьшали скорость распространения пульсовой волны в аорте, однако только Нолипрел снижал индекс прироста отраженной волны в сонной артерии, подчеркивая положительное действие препарата на микроциркуляторное русло.

Другие фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных средств проигрывают Нолипрелу по числу проведенных рандомизированных контролируемых испытаний и еще не получили распространения в России. Одной из фиксированных низ-кодозовых комбинаций, разрешенных FDA для лечения АГ в США в качестве препарата первого выбора, является сочетание бета-адреноблокатора бисопролола (2,5 мг) и диуретика гидрохлортиазида (6,25 мг) (Зиак). С позиций эффективности и переносимости минимальными и максимальными дозами бисопролола и гидрохлортиазида обозначены, соответственно, 2,5 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида и 10 мг бисопролола + 6,25 мг гидрохлортиазида [13], хотя последнее сочетание уже не укладывается в критерии низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств.

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании параллельных групп было доказано, что комбинация бисопролола (5 мг) и гидрохлортиазида (6,25 мг) имеет преимущества по сравнению с монотерапией бисопрололом (5 мг) или гидрохлортиазидом (25 мг), вызывая дополнительное снижение систолического и диастолического АД на 5,8 и 2,1 мм рт. ст. соответственно [14]. Установлено, что у пожилых больных с изолированной систолической АГ 12-недельная терапия комбинацией бисопролола (2,5 мг) + гидрохлортиазид (6,25 мг) либо амлодипином (5 мг) обеспечивает сопоставимый антигипертензивный эффект: снижение систолического и диастолического АД на 20,0 и 4,5 мм рт. ст. соответственно в группе комбинации препаратов и на 19,6 и 2,4 мм рт. ст. в группе амлодипина [15]. С учетом стремления к достижению целевого уровня АД у пациентов с АГ могут потребоваться различные дозировки Зиака (при единой дозе гидрохлортиазида 6,25 мг доза бисопролола колеблется от 2,5 до 5−10 мг). Несмотря на то что при таком подходе эффективность и переносимость комбинации препаратов превышает амлодипин и эналаприл [16], потребность в разных дозировках Знака потенциально может снизить приверженность пациентов лечению.

Перспективность стратегии стартовой терапии АГ фиксированными низкодозовыми комбинациями антигипертензивных средств подчеркивает увеличивающееся число препаратов данной группы, когда к комбинациям ингибитор АПФ + диуретик, бета-адреноблокатор + диуретик добавились сочетания низких доз антагонистов рецепторов ангиотензина II и диуретика, а также комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция [17].

Таким образом, практикующий врач, ориентируясь на международные и национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, может применять две принципиально различные стратегии стартовой терапии АГ:

• * монотерапия с подбором эффективного и хорошо переносимого препарата (в реальной клинической практике эта стратегия может быть распространена лишь на группы пациентов с АГ с низким уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений);
• * назначение рациональных комбинаций, прежде всего фиксированных низкодозовых комбинаций антигипертензивных средств. Последний подход обеспечит большую вероятность получения стойкого антигипертензивного эффекта, простой и удобный режим приема препаратов, оптимальную цену и увеличит степень приверженности пациентов с АГ лечению.

• 1. Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-VI) // Arch. Intern. Med. 1997. V. 157. P. 2413.
• 2. WHO/ISH Hypertension Guidelines Sub-commitee, 1999 WHO-IGH Guidelines for the management of mild hypertension // J. Hypertens. 1999. V. 17. P. 151.
• 3. Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (2001). http://www.cardiosite.ru/medical/ recom-artgip.asp
• 4. Myers M.G. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 317.
• 5. Determination of the optimal oral dose of perindopril (2, 4 or 8 mg) in combination with indapamide (0.635, 1.25 or 2.5 mg) for 8 weeks in patients with mild-to-moderate essential hypertension. Randomized double-blind, parallel-group, placebo-controlled study. Expert report. May 1996.
• 6. CastaigneA. etal. //Clin. Exp. Hypertens. 1999. V. 21. P. 1097.
• 7. Chalmers J. et al. // J. Hypertens. 2000. V. 18. P. 327.
• 8. Meyrier A. et al. // Amer. J. Hypertens. 1998. V. 11. P. 1087.
• 9. Chanudet X. et al. // Amer. J. Hypertens. 2000.V. 14. P. 140A.
• 10. Morgan T., Anderson A. // J. Hypertens. 2001. V. 19. Suppl. 2. P. S235.
• 11. Mogensen C.E. et al. // Amer. J. Hypertens. 2002. V. 15. P. 21A.
• 12. Asmar R.G. et al. // Hypertens. 2001. V. 38. P. 922.
• 13. Frishman W.H. et al. //Arch. Intern. Med. 1994. V. 154. P. 1461.
• 14. Frishman W.H. etal.//J. Clin. Pharmacol. 1995. V. 35. P. 182.
• 15. Benetos A. et al. // Amer. Heart J. 2000. V. 140. P. E11.
• 16. Neutel J.M. et al. //Cardiovasc. Rev. Rep. 1996. V. 17. P. 33.
• 17. Moser M. // J. Hypertens. 2002. V. 20. P. S3.