1, 2-дихлорэтан. 
Молекулярное строение, физико-химические свойства, применение, механизм действия, клиника, лечение при поражении

1,2-дихлорэтан ClCH₂—СН₂Cl — хлорорганическое соединение, прозрачная бесцветная жидкость с сильным запахом похожим на запах хлороформа, практически не растворимая в воде. Хороший растворитель. Легко испаряется, образует азеотроп с водой (71, 5 °C, 82,9 вес % дихлорэтана). 1,2-дихлорэтан относится к токсичным веществам.

Молярная масса 98,96 г/моль, плотность 1,253 г/см², температура плавления -35 °C, температура кипения +83,5−84,0 °C. Стоек к действию кислот и щелочей. Используется в органическом синтезе для извлечения жиров и алкалоидов, как инсектицид для обеззараживания зерна, зернохранилищ и почвы виноградников. Используется моделистами для склейки некоторых пластмасс (например оргстекла), так же радиотехниками при пайки, для обезжиривания контактов перед паянием. В промышленности 1,2-дихлорэтан используется как растворитель жиров, восков, смол, парафинов и других веществ. Его применяют и в химических лабораториях для экстракции многих органических веществ из водных растворов. 1,2-Дихлорэтан используется для извлечения жира из шерсти животных, для химчистки одежды. Каждый год в США, Западной Европе и Японии вместе взятых производится более 17,5 млн. тонн дихлорэтана. Примерно 80% производимого в мире дихлорэтана используется для получения винилхлорида, важного исходного соединения для синтеза полимерных материалов, в частности — поливинилхлорида.

Пары 1,2-дихлорэтана проникают в организм через дыхательные пути. Этот препарат в жидком состоянии может проникать в организм через неповрежденную кожу. Известны случаи отравления 1,2-дихлорэтаном, ошибочно принятым внутрь вместо спиртных напитков.

Токсическая доза 1,2-дихлорэтана вызывающая клинику от слабой до умеренной варьирует от 0,5 до 5 мл per os, 15—50 мл 1,2-дихлорэтана в большинстве случаев вызывают смерть. В литературе имеются сведения о том, что 1,2-дихлорэтан оказывает канцерогенное и мутагенное действие на организм.

Известны два изомера дихлорэтана 1,1-дихлорэтан и 1,2-дихлорэтан.

• 1,1-Дихлорэтан (хлористый этилиден) СН₃СНСl₂ — бесцветная жидкость (плотность 1,189 при 10 °С), кипящая при 58 °C. В промышленности 1,2-дихлорэтан более широко используется, чем 1,1-дихлорэтан.
• 1,2-Дихлорэтан является более токсичным, чем 1,1-дихлорэтан, так как второй, при попадании в щелочную среду тонкого кишечника легко подвергается щелочному гидролизу по схеме:

Применение Используется в органическом синтезе в качестве прекурсора или растворителя, для извлечения жиров и алкалоидов, как инсектицид для обеззараживания зерна, зернохранилищ и почвы виноградников. Используется моделистами для склейки некоторых пластмасс (например, оргстекла). Применялся в качестве антидетонационной присадки в топливо.

Механизм токсического воздействия.

Отравление дихлороэтаном (одно из наиболее тяжелых) может наступить при его попадании в организм как перорально, так и ингаляционно или через кожу.

Острые пероральные отравления дихлороэтаном встречаются чаще интоксикаций другими хлорированными углеводородами и отличаются тяжестью поражений и высокой летальностью. Острые ингаляционные отравления дихлороэтаном протекают легче, чем пероральные (за счет поступления меньших доз). Поражения печени и ЖКТ при них выражены обычно слабее, но начальные нарушения функций ЦНС весьма значительны.

Смертельная доза перорально 30—40 мл. Вдыхание паров дихлороэтана концентрации в воздухе 1,25—2,75 мг/л уже опасна для жизни. Летальная концентрация в крови 5 мг%.

При пероральном поступлении в желудке начинается быстрая резорбция, причем скорость всасывания повышается при совместном приеме с алкоголем и жирами.

Максимальная резорбция происходит в ЖКТ в течение 3—4 ч с момента принятия токсиканта. После поступления в кровь дихлороэтан распределяется путем свободной диффузии и накапливается в тканях, богатых липидами, — ЦНС, печени, надпочечниках, сальнике. Через 6 ч около 70% дихлороэтана попадает в эндоплазматический ретикулум печени.

Дихлороэтан является потенциально алкилирующим ядом, способным разрушать внутриклеточные структуры. В этом плане он очень похож на молекулу сернистого иприта (бис-(хлорэтил)сульфид). Механизм этого связан с отщеплением одного атома хлора от молекулы токсиканта и образованием хлорэтилкатиония, который активно атакует нуклеофильные группы (сульфгидрильные, аминои иминогруппы и др.) которые входят в состав различных клеточных белков, в том числе и ферментов, а так же пуриновые и пиримидиновые основания. В этом плане 1,2-дихлорэтан можно сравнивать с цитостатическим ядом.

Отмечается незначительный метаболизм дихлороэтана с образованием высокотоксичных веществ — 2-хлороэтанола и хлороуксусной кислоты.

Естественным путем детоксикации в организме является конъюгация дихлороэтана с восстановленным глутатионом печени, в результате которой образуются малотоксичные меркаптуровые кислоты (в 98%, что представлена на схеме, (2S)-2-амино-5-{[(1R)-2-[(карбоксиметил)амино]-1-{[(2-хлорэтил)сульфанил]метил}-2-оксиэтил]амино}-5-оксопентановая кислота).

Однако в основном дихлороэтан и его метаболиты выводятся через легкие и почки. С выдыхаемым воздухом выделяется 10—42%, с мочой 51—73%, незначительная часть выводится через кишечник.

Токсификация (расщепление экзогенных веществ в организме до более токсичных, чем исходные) играет ведущую роль в генезе отравлений дихлороэтаном, что связано с деятельностью микросомальных ферментов. При биотрансформации образуются свободные радикалы и высокотоксичные вещества: активные формы кислорода (АФК), хлороацетальдегид, монохлороуксусная кислота и монохлороэтанол. Эти продукты обладают выраженным сродством к сульфгидрильным группам (SH) и активно соединяются с ними, а так же с аминои иминогруппами, т. е. нуклеофильными центрами. Это объясняет столь высокую токсичность 1,2-дихлорэтана и ставит его практически в один ряд с цитотоксикантами.

Клиника Психоневрологические расстройства отмечаются у большинства больных в течение первых 3 ч после приема токсичного вещества и проявляются головокружением, неустойчивостью походки, заторможенностью, адинамией или, наоборот, эйфорией, психомоторным возбуждением, слуховыми и зрительными галлюцинациями. При тяжелой интоксикации наблюдаются клонико-тонические судороги.

При приеме более 50 мл ДХЭ в первые 3 ч может развиться коматозное состояние, обусловленное наркотическим действием ДХЭ. Характерны расширение зрачков, ослабление зрачковых и корнеальных рефлексов, гиперемия склер, повышение тонуса мышц конечностей и сухожильных рефлексов или гипотония мышц и снижение сухожильных рефлексов. В некоторых случаях коматозное состояние развивается в поздние сроки после отравления (через несколько часов); иногда может наблюдаться через несколько часов после восстановления сознания и так называемая вторичная кома (на фоне экзотоксического шока, токсической дистрофии печени).

После восстановления сознания у больных развиваются периоды психомоторного возбуждения, зрительные и слуховые галлюцинации, временами клонико-тонические судороги, а в некоторых случаях — заторможенность с периодами спутанного сознания. Примерно у 10% больных с отравлением ДХЭ может вообще отсутствовать какая-либо выраженная патологическая симптоматика со стороны нервно-психической сферы (легкое отравление).

Нарушения внешнего дыхания развиваются во всех случаях на фоне выраженных неврологических расстройств, коматозного состояния, судорожного синдрома, психомоторного возбуждения, что свидетельствует об их неврогенном характере.

Чаще наблюдается аспирационно-обтурационная форма нарушения дыхания, связанная с повышенной саливацией и бронхореей, аспирацией, западением языка.

Нарушения функции сердечнососудистой системы отмечаются у 80% больных. Наиболее часто уже в первые часы после отравления развивается тахикардия (от 100 до 180 ударов в 1 мин). При двигательном или психомоторном возбуждении могут наблюдаться гипертонический синдром с повышением артериального давления до 180/100 — 200/120 мм рт. ст., тяжелый экзо-токсический шок (у 60% больных).

Токсическая дистрофия печени наблюдается у 90% больных. В 10% случаев развивается токсическая дистрофия печени легкой степени, в 50—53% — средней тяжести, в 37—40% тяжелая.

Клинические признаки бывают выражены на 2—5-е сутки после отравления и проявляются увеличением печени, болезненностью при пальпации, желтушностью склер и кожных покровов (желтуха и гепатомегалия в большинстве случаев выражены умеренно).

В лабораторной диагностике токсической дистрофии печени основное значение имеет определение степени повышения активности органоспецифических цитоплазматических и «неспецифических» ферментов: ФМФА, СДГ, ЛДГ. и ЛДГ4, АсАТ, АлAT, АЛД, общей ЛДГ, МДГ, ЛДГ2, ЛДГ МДГ.

Нарушения функции почек возникают у 80% больных на 1— 3-й сутки после отравления: наиболее часто (в 60% случаев) снижается фильтрация, при экзотоксическом шоке (в 30% случаев) развиваются альбуминурия, микрогематурия, возникает тяжелая нефропатия (у 3% больных) с явлениями острой почечной недостаточности (олигоанурия, азотемия), протекающей на фоне тяжелого поражения печени.

Желудочно-кишечные расстройства — наиболее частые и ранние симптомы пероральных отравлений ДХЭ. Наблюдаются тошнота, частая повторная рвота с примесью желчи, боли в эпигастральной области, в тяжелых случаях — хлопьевидный жидкий стул с характерным запахом ДХЭ.

При ингаляционном отравлении ДХЭ наиболее рано развиваются неврологические расстройства, затем присоединяются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, впоследствии наблюдаются другие синдромы интоксикации.

Основными осложнениями интоксикации, особенно при тяжелом течении, являются желудочно-кишечные кровотечения (1—2-е сутки после отравления), пневмонии, печеночно-почечная недостаточность.

Нарушения функций ЦНС в сочетании с тяжелыми повреждениями тканей внутренних органов приводят к токсическому шоку с присущими ему нарушениями циркуляции крови. Нарушения водного и электролитного баланса усиливаются в связи с потерей жидкости и солей с рвотными массами и поносом. Развивается метаболический ацидоз.

Дифференциальная диагностика. Отравление ДХЭ следует дифференцировать от острой алкогольной интоксикации, отравления этиленгликолем, бледной поганкой, а также от болезни Боткина (эпидемический гепатит) и других заболеваний печени.

Лабораторная диагностика осуществляется путем определения ДХЭ в биологических средах организма (кровь, моча, перитонеальная жидкость) методом газовой хроматографии.

Основные патоморфологические изменения проявляются в виде множественных мелкоточечных и пятнистых кровоизлияний под плевру, эпикард, эндокард, слизистую оболочку ЖКТ. При вскрытии от органов умерших ощущается характерный запах дихлороэтана, напоминающий запах сушеных грибов. Для судебно-химического исследования направляются желудок с содержимым, сальник, печень, почка, головной мозг, кровь. Необходимо располагать также сведениями о примененных методах детоксикации и лечения.

Лечение Комплексное лечение. Лечение отравлений ДХЭ включает следующие мероприятия.

Методы ускоренной детоксикации. Промывание желудка 2—3 раза с интервалом 1—2 ч проводят в максимально ранние сроки: 15—20 л воды с последующим введением 150—250 мл вазелинового или касторового масла.

При выраженных клинических проявлениях интоксикации и определении токсической концентрации ДХЭ в крови показана операция раннего гемодиализа, которая должна проводиться не менее 6—10 ч.

Операция перитонеального диализа показана в течение 1-х суток после отравления при наличии клинических симптомов интоксикации. Диализ может продолжаться 18—20 ч со сменой 20—25 порций диализирующего раствора в зависимости от данных токсикологического исследования перитонеальной жидкости.

Перитонеальный диализ проводится стандартными растворами электролитов с рН 7,6—8,4, так как токсичные метаболиты ДХЭ обладают кислыми свойствами. Возможно проведение липидного диализа с добавлением интерлипида, подсолнечного или соевого масла.

Операция детоксикационной гемосорбции также обеспечивает высокую степень детоксикации при отравлении ДХЭ. Показаниями к ее проведению являются выраженная клиническая картина интоксикации и наличие токсической концентрации ДХЭ в крови. Метод может быть применен на догоспитальном этапе в первые 3 ч после отравления при точно установленном диагнозе и проявлениях тяжелой интоксикации. Проводится 2—3 сеанса гемосорбции под контролем токсикологического исследования крови, клиренс ДХЭ равен 60—120 мл/мин.

Форсированный диурез как метод детоксикации не имеет самостоятельного значения и должен проводиться в сочетании с другими методами при сохранении нормального уровня артериального давления.

Таким образом, при выраженной клинической картине отравления и высокой токсической концентрации ДХЭ в крови показано сочетанное применение гемосорбции, затем гемодиализа (при остающейся токсической концентрации ДХЭ) и перитонеального диализа.

Специфическая фармакотерапия: ацетилцистеин — 20% раствор 150 мг/кг с 5% раствором глюкозы (1 л). Затем 50 мг/кг внутривенно 4 раза в сутки в течение 3 сут.

Антиоксидантная терапия. С учетом повреждающего действия свободных радикалов, образующихся при метаболизме ДХЭ, показано введение по 1—2 мл витамина Е (токоферол) 3—4 раза в сутки внутримышечно, по 5 мл 5% раствора унитиола 3—4 раза в сутки. Мексидол 400 мг 2 р/сут. в/в капельно на изотоническом растворе хлорида натрия первые 3 суток, далее по 200 мг в/в 2 р/сут. на 16 мл изотонического раствора NaCl струйно, до купирования интоксикации.

Профилактика и лечение экзотоксического шока. Проводят инфузию растворов полиглюкина, реополиглюкина, гемодеза, 10—15% раствора глюкозы с инсулином, 4—8% раствора гидрокарбоната натрия. Объем инфузионной терапии составляет до 10—12 л/сут. Показано применение до 1000 мг/сут. преднизолона.

Лечение токсической коагулопатии. При легком отравлении вводят 5000 ЕД/сут. гепарина подкожно в течение 1—2 дней, при отравлении средней тяжести — 5000—10 000 ЕД/сут. подкожно в течение 3—4 дней, при тяжелом отравлении — по 20 000—40 000 ЕД/сут. внутривенно в течение 2—3 дней. Более предпочтительно введение эноксапарина натрия (Клексан). Лечение начинают с в/в болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг и сразу же после него (в пределах 15 мин) проводят п/к введение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (причем при проведении первых двух п/к инъекций максимально может вводиться по 100 мг эноксапарина натрия). Затем все последующие п/к дозы вводятся каждые 12 ч из расчета 1 мг/кг массы тела (т.е. при массе тела более 100 кг доза может превышать 100 мг).

Введение

протеолитических ферментов — трасилола, контрикала в дозе 200 000—500 000 ЕД/сут. внутривенно улучшает гемодинамику и уменьшает жировую дистрофию и некроз гепатоцитов.

Применение гепатопротекторов начинают сразу при поступлении больного. Эффективность этой терапии значительно повышается при внутрипортальном способе введения лекарственных препаратов. Вводятся витамины группы В: B₁ В₆, B₁₂, глюкоза, липокаин, кокарбоксилаза (100—150 мг), липоевая кислота (20—30 мг/кг в сутки), 400—800 мл/сут 1% раствора глутаминовой кислоты, 1000—2000 мг эссенциале внутривенно и 1000 мг/сут — перорально. Адеметионин (гептрал), он оказывает выраженное гепатопротекторное действие, а так же является слабым антидепрессантом. Способ применения и дозы: при интенсивной терапии — в первые 2−3 нед лечения назначают 400−800 мг/сут в/в (очень медленно) или в/м, порошок растворяют только в специальном прилагаемом растворителе (раствор L-лизина), в смесь возможно добавление преднизолона до 1000 мг/сут и дексометазона 40 мг однократно болюсно. Затем адеметионин внутрь, 800−1600 мг/сут, длительность поддерживающей терапии — в среднем 2−4 нед.

Больные, перенесшие отравления ДХЭ, особенно осложненные токсической дистрофией печени средней и тяжелой степени, должны находиться на диспансерном наблюдении в течение 1—2 лет у гастроэнтеролога, кардиолога, невропатолога и психиатра.