Связь между структурой и фармакологическим действием лекарственных средств производных фурана

• 1. Наличие в молекуле ароматической нитрогруппы в 5 положении и соответствующих радикалов во втором положении является оптимальным вариантом для проявления антибактериального действия лекарственных средствах этой группы.
• 2. Если перенести нитрогруппу в другое положение то активность снизится; введение 2 нитрогруппы также понизит активность.
• 3. Существенное значение для проявления физиологической активности имеет иминную группу — CH = N -.
• 4. Перенесение боковой цепи из положения 2 в любое другое положение приводит к потере физиологической активности.
• 5. Удлинение боковой цепи приводит к повышению активности и снижению токсичности препарата.

Анализ лекарственных средств

Фуран

Наименее ароматичный фуран, присоединяя в кислой среде протон по атому кислорода, образует диеновую систему, склонную к полимеризции и осмолению. Поэтому реакции электрофильного замещения в фуране (проходящие настолько же легко, как и в фенолах) проводят в нейтральных и щелочных средах. Так, фуран ацилируется ангидридами кислот в присутствии SnCl₄, сульфируется пиридинсульфотриоксидом (мягкий сульфирующий агент), нитруется ацетилнитратом :

Галогенирование фурана галогенами приводит к замещению всех четырех атомов водорода:

Моногалоидные производные получают косвенным путем:

Фуран легко вступает в реакцию Дильса-Альдера с диенофилами (малеиновый ангидрид):

При нагревании с разбавленной соляной кислотой цикл легко раскрывается:

Фурановый цикл приобретает устойчивость при наличии в нем электроноакцепторных заместителей: -NO₂, -CHO, -COOH, -SO₂OH, галогены.

Из производных фурана большое значение имеет применяемый в качестве растворителя тетрагидрофуран, получаемый при гидрировании фурана на никелевом катализаторе.

Кислотно-основные свойства производных 5-нитрофурана :

Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера. У фураиилина кислотные свойства обусловлены подвиж ным атомом водорода амидной труппы в остатке семикарбазида.

Фурадонин проявляет кислотные свойства за счет кето-енольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте:

Лактим-лактамная таутомерия обусловливает также возможность существования фурагина в 2 формах — кислотной (лактамной) и солевой (лактимной).

У фуразолидона кислотные свойства выражены слабее, чем у других лекарственных веществ данной группы.

Кислотные свойства лекарственных веществ группы 5-нитрофурана проявляются в следующих видах взаимодействия:

• -с водными растворами щелочей;
• — с протофильными растворителями (пиридин, диметилформамид);
• — с ионами тяжелых металлов.

Фурацилин при ипользовании разбавленных растворов щелочей образует соль, окрашенную в оранжево — красный цвет:

При нагревании фурацилина в растворах гидрооксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной лакмусовой бумаги:

Раствор фурозолидона в тех же условиях, но при нагревании, приобретает красно — бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования соли: фурфурол лекарственный фуран фармакологический.

Эта реакция может быть использована для отличия фурацилина от фурадонина и фурозолидона.

Фурадонин в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений остатка гидантоина соль, окрашенную в темно — красный цвет:

Фуразидин после нагревания (2 мин) с 30%-ным раствором гидроксида натрия приобретает коричневое окрашивание. Нитрофурантоин в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений гидантоина ацисоль, окрашенную в темно-коричневый цвет:

Эта реакция может быть использована для отличия нитрофурала от нитрофурантоина и фуразолидона. Фуразолидон и нитрофурантоин можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия с ед кими щелочами в среде неводных растворителей основного характера, например диметилформамида. В качестве реакти ва используют водно-спиртовый раствор гидроксида калия. Нитрофурантоин при этом последовательно окрашивается в желтый, а затем в коричневато-желтый и светло-коричневый цвет. Фуразолидон приобретает красно-фиолетовое окра шивание, переходящее в темно-синее, а затем в фиолетовое или красно-фиолетовое.

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание, нитрофурантоин — зелено вато-желтое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразолидон — постепенно появляющееся красное окраши вание, переходящее в бурое, фуразидин приобретает красное окрашивание с выпадением объемного красного осадка.

Нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитрофенилгидразона (температура плавления 273°С). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2 М раствора хлороводородной кислоты. Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1 М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Нитрофурантоин в этих условиях приобретает жел тое, а фуразолидон (через 5 мин) — оливково-зеленое окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси ди метилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразо лидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть вы полнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов. При испытаниях на чистоту устанавливают в производных 5-нитрофурана допустимое содержание посторонних при месей (от 0,4 до 1%). Испытания выполняют методом ТСХ, используя готовые хроматографические пластинки типа Силуфол УФ-254 или Силикагель Г, различные системы растворителей для восходящей хроматографии. Проявителем служит фенилгидразина гидрохлорид или УФ-свет при длине волны 254 нм. Сравнивают со свидетелями количество, величину и окраску пятен на хроматограммах. В фуразидине определяют отсутствие легкообугливающихся (при 250°С) примесей.