Цитомегаловирусная инфекция. 
Инфекции новорожденных

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) типичный представитель оппортунистических инфекционных заболеваний человека, клинические проявления при которых манифестируют только на фоне иммунодефицитных состояний.

ЦМВИ-актуальная проблема перинатологии, т.к. является одной из наиболее частых врожденных инфекций и встречается у 0,2−2,5% новорожденных детей (G.J.Demmler, 1994; R.J.Whitley et al., 1997).

Высокая частота внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии обусловлена целым рядом факторов, основным среди которых являются эпидемиологические особенности заболевания, а также особенности иммунитета у беременных женщин, плодов и новорожденных (табл.1).

Актуальность данной проблемы в педиатрии обусловлена не только возможностью развития тяжелых форм врожденного заболевания у новорожденных и детей первых месяцев жизни, но и потенциальным риском формирования прогностически неблагоприятных последствий как при тяжелых, так и при субклинических вариантах врожденной ЦМВИ.

Характеристика врожденной ЦМВИ.

Этиология. Возбудитель — Cytomegalovirus nominis. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), цитомегаловирус относится к группе «Human Herpesvirus — 5». Он термолабилен, инактивируется при t — 56 °C и быстро теряет вирулентность во внешней среде.

Снижение влажности воздуха приводит к высушиванию вирусной оболочки и потере инфективности вируса. Воздействие 20% раствора эфира, 70% раствора этилового спирта и других растворителей жиров сопровождается полной инактивацией вируса.

Эпидемиология.

Распространенность ЦМВИ. ЦМВИ широко распространена в человеческой популяции. В разных странах уровень серопозитивности населения к ЦМВ в зависимости от возраста, социального статуса, уровня материального благополучия и сексуальной активности, составляет 20−95%.

Уровень серопозитивности (косвенный признак уровня инфицированности) среди беременных в зависимости от возраста и социально — материального статуса, составляет 42,6−94,5%. В то же время реальная частота врожденной ЦМВИ среди новорожденных не превышает 0,2−2,5%. Это объясняется тем, что риск инфицирования плода, тяжесть и прогноз заболевания при врожденной ЦМВИ зависит не столько от наличия вируса в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности.

У детей первых 5 лет жизни серологические маркеры ЦМВИ, перенесенные как внутриутробно, так и постнатально, выявляются у 40−60% (Н.П.Глинских, 1997; А. М. Ожегов, 1999).

Внутриутробная ЦМВИ развивается в результате преили интранатального инфицирования плода. Источником внутриутробного инфицирования практически всегда является мать, переносящая во время беременности ЦМВИ. При этом имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВ. При интранатальном инфицировании вирус поступает в организм за счет аспирации или заглатывания инфицированных околоплодных вод и/или инфицированных секретов родовых путей матери.

Наибольший риск внутриутробной ЦМВ-инфицирования плода и развития тяжелых форм заболевания отмечается в тех случаях, когда беременная переносит первичную ЦМВИ. Ее частота во время беременности не превышает 1%. Внутриутробное инфицирование плода при первичной ЦМВИ беременных достигает 30−50%.

При вторичной инфекции в период беременности риск инфицирования плода и развития тяжелых форм врожденной ЦМВИ существенно ниже: не превышает 2%.

При первичной инфекции у 5−18% инфицированных детей отмечается манифестная врожденная ЦМВИ, характеризуется тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально. Среди выживших детей у большинства последующем сохраняются серьезные нарушения, осложнения, приводящие к инвалидизации. При вторичной ЦМВ-инфицировании у детей врожденная ЦМВИ протекает преимущественно бессимптомно, манифестные формы заболевания практически не встречаются. В то же время даже при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ у 5−17% детей в дальнейшем могут отмечаться различные нарушения здоровья (S.Stagno, 1991).

Основные факторы, способствующие высокой частоте внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии:

• 1. Эпидемиологические особенности: широкое распространение ЦМВИ в человеческой популяции (в подавляющем большинстве в виде латентно-персистирующего течения), значительная генетическая вариабельность штаммов ЦМВ, разнообразие механизмов и путей передачи инфекции, преобладание субклинических форм как при первичной, так и при вторичной инфекции.
• 2. Адаптационные иммунные изменения в организме женщины во время беременности (снижение функциональной активности клеточных механизмов иммунитета), при которых возможна реактивация латентно-персистирующей ЦМВИ.
• 3. Незрелость иммунитета плодов и новорожденных.

Патогенез врожденной ЦМВИ.

ЦМВИ считается первичной в том случае, если инфицирование вирусом цитомегалии и развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного пациента.

В период беременности происходит физиологическая перестройка иммунитета — снижение клеточного звена и постепенное нарастание активности гуморального (поликлональная анамнестическая стимуляция). Эта физиологическая перестройка иммунитета способствует более интенсивной репликации вируса цитомегалии. Отсутствие специфического гуморального иммунитета на начальных этапах заболевания и низкая функциональная активность клеточных иммунных механизмов не могут сдержать интенсивное размножение вируса. Активная репликация ЦМВ при этом сопровождается виремией. Виремия способствует трансплацентарной передачи вируса — инфекции. При этом вирус активно реплицируется и распространяется в организме, т.к. не встречает должного иммунного сопротивления. Оно обусловлено отсутствием трансплацентарных материнских анти-ЦМВ-антител, а с другой — незрелостью иммунитета плода.

Степень поражения плода при этом зависит от интенсивности размножения вируса и от периода гестации, в который происходит развитие инфекции. При этом возможны как минимальные проявления заболевания (бессимптомные, субклинические формы), так и тяжелые поражения — эмбриои фетопатии, генерализованные воспалительные изменения. Таким образом, первичная ЦМВИ, развившаяся у женщины во время беременности, потенциально опасна для плода. Так, установлено, что если женщина переносит первичную ЦМВИ во время беременности, то риск инфицирования плода вирусом цитомегалии составляет 30−50%. При этом у 5−18% инфицированных плодов выявляются тяжелые формы врожденной ЦМВИ с высоким риском развития серьезных соматических и психоневрологических осложнений (до 80%).

Вторичная инфекция во время беременности значительно реже — только в 0,2−2% случаев — приводит к внутриутробному инфицированию. Это объясняется тем, что репликация ЦМВ при вторичной инфекции происходит в условиях «иммунологического пресса». Так как в организме серопозитивной беременной в момент заражения новым штаммом ЦМВ имеют видои типоспецифические анти-ЦМВ-антитела, то интенсивность вирусной репликации и степень виремии при этом существенно сдерживаются. Это и определяет значительно меньший риск передачи инфекции плоду при вторичной инфекции. В тех редких случаях, когда вторичная ЦМВИ у беременных все же сопровождается внутриутробным инфицированием, заболевание и плода, и новорожденного протекает легко, без клинической манифестации. Это связано с тем, что инфицированный плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной матери и анти-ЦМВ-антитела, которые препятствуют активной репликации вируса и ограничивают его распространение. Все это сдерживает интенсивность инфекционного процесса и переводит ЦМВ в латентное или латентно-персиситирующее состояние.

Клиника ЦМВИ.

В зависимости от сроков гестации, на которых произошло инфицирование вирусом цитомегалии, различные инфекционные бластопатии, эмбриои фетопатии. В таблице 6 приводится их краткая характеристика. Следует отметить, что по сравнению с пренатальными поражениями, вызванными другими вирусами (энтеровирусами, вирус краснухи и др.). Внутриутробное ЦМВИ — инфицирование значительно реже сопровождается тератогенным эффектом.

Рождение ребенка с клиническими признаками врожденной ЦМВИ указывает на пренатальный характер инфицирования и всегда свидетельствует о перенесенной матерью во время беременности первичной ЦМВИ.

Таблица 6 — Характеристика внутриутробных поражений при ЦМВИ.

Таблица 7 — Наиболее типичными симптомокомплексами клинической картины врожденной ЦМВИ (инклюзионная болезнь).

В тех редких случаях, когда вторичная ЦМВИ у беременной сопровождается внутриутробным инфицированием плода, врожденная ЦМВИ характеризуется бессимптомным течением. Однако, даже при этом у 5−17% детей в дальнейшем могут развиваться различные нарушения здоровья (сенсорная глухота, задержка психомоторного развития, малая мозговая дисфункция и другие неврологические изменения).

При интранатальном инфицировании характер течения заболевания во многом определяется особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, пренатальные поражения, степень выраженности функциональных изменений в период адаптации, характер вскармливания, сопутствующие заболевания и т. д.). при этом у недоношенных, ослабленных детей с отягощенным пренатальным анамнезом клиническая манифестация ЦМВИ возможна уже к 3−5 недели жизни. Наиболее часто при этом отмечается интерстициальная пневмония, возможно развитие затяжной желтухи, гепатоспленомегалии, анемии и других гематологических расстройств. Постнатальная ЦМВИ протекает бессимптомно или в виде нетяжелого катара верхних дыхательных путей, либо в форме мононуклеозоподобного синдрома и не сопровождается развитием у детей нейросенсорных и психомоторных дисфункций.

Диагностика ЦМВИ.

Цитомегаловирус может проходить через плаценту в любой период беременности. Первичное инфицирование матери во время беременности вызывает наиболее тяжелое течение врожденной ЦМВИ. Популяционный скрининг беременных не дает желаемых результатов в диагностике ЦМВИ, т.к. современные лабораторные методы не дифференцируют первичную и вторичную инфекцию.

Беременность может быть фактором риска для реактивации латентной ЦМВИ. Серонегативные беременные женщины имеют высокий риск развития первичной ЦМВИ с последующим внутриутробным инфицированием плода. Даже если имеются антитела к ЦМВ это не предотвращает развития внутриутробной инфекции.

Для определения активности ЦМВИ используются вирусологические и молекулярные методы диагностики, а также выявление с помощью моноклональных антител антигенов ЦМВ.

Вирусологическое исследование мочи и слюны с определением цитопатического эффекта является «золотым стандартом диагностики» вирусных ингфекций. Однако из-за трудоемкости и длительности исследования, а также вследствие появления в настоящее время новых методик, классическое вирусологическое исследование в практическом здравоохранении используется все реже.

Наиболее признанным методом диагностики в настоящее время является выявление генома ЦМВ при помощи ДНК-гибридизации и полимеразной цепной реакции. Материалом исследования является кровь: обнаружение в крови самого возбудителя (вирусемия), или его антигенов (антигенемия), или его генома (ДНК-емия) достоверно указывают на клинически значимую активность репликации ЦМВ.

Принципы лабораторной диагностики.

Лабораторная диагностика должна основываться на применении комплекса методов, включающих не только верификацию этиологического агента (идентификация самого возбудителя, его генома или антигенов) и обнаружение серологических маркеров иммунного ответа (специфические антитела), но и определение остроты инфекционного процесса (табл.8). При этом для получения достоверных результатов и правильной их трактовки должны соблюдаться следующие правила:

Серологическое обследование должно проводиться до введения препаратов крови (плазма, иммуноглобулины и др.).

Серологическое обследование новорожденных и детей раннего возраста должно проводиться с одновременным серологическим обследованием матерей (для уточнения генеза иммуноглобулинов — «материнские» или «собственные»).

Серологическое обследование должно проводиться методом «парных сывороток» с интервалом 14−21 день, одним и тем же методом в одном и том же диагностическом учреждении.

Оценка результатов серологических исследований должна проводиться с учетом возможных особенностей характера и фазы иммунного ответа.

Таблица 8 — Лабораторные критерии активности ЦМВИ.

Среди беременных целесообразно выявлять группу высокого риска по внутриутробной передаче вируса цитомегалии плоду и развитию врожденной ЦМВИ. В эту группу должны быть включены женщины, переносящие в период беременности первичную или вторичную ЦМВИ. При этом самое пристальное внимание следует уделять женщинам, которые ранее были серонегативны и во время беременности перенесли первичную ЦМВИ. Поскольку клинические проявления ЦМВИ минимальные и могут быть расценены как банальное ОРЗ, то важную роль в своевременной диагностике заболевания играет адекватное лабораторное исследование и правильная трактовка полученных результатов (табл.4).

В случаях невозможности проведения полноценного комплекса лабораторных исследований для подтверждения этиологии заболевания целесообразно в группу риска включать беременных, переносящих мононуклеозоподобное заболевание, а также имеющих отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (выкидыши, мертворождения, смерть от ВУИ и т. д.) (табл.9).

Таблица 9 — Риск инфицирования плода и лабораторные критерии диагностики различных вариантов течения ЦМВИ в период беременности.

Абсолютным критерием для включения в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию плода вирусом цитомегалии является обнаружение у женщины во время беременности маркеров активной репликации ЦМВ (виремия, антигенемия, ДНК-емия), даже при бессимптомном течении у нее ЦМВИ (табл.10).

Таблица 10 — Женщины с высоким риском внутриутробной передачи ЦМВИ.

Критерии диагностики внутриутробной ЦМВИ.

Обследованию на ЦМВИ подлежат дети, имеющие симптоматику врожденной инфекции, а также без клинических признаков TORCH-синдрома (toxoplazma, other: rubra, cytomegalia, herpes), если они рождены женщинами из группы риска по внутриутробной передаче ЦМВ.

У новорожденных в раннем неонатальном периоде при подозрении на ЦМВИ (клинико-анамнестические данные) следует проводить идентификацию возбудителя любым из доступных методов. Материалом при этом может служить любым из доступных методов. Материалом при этом может служить любая биологическая среда организма (пуповинная кровь, слюна, моча, смывы трахеи, мазки из коньюктивы, уретры). Однако только в том случае, когда у новорожденных геном ЦМВ обнаруживается в крови и ликворе, это можно трактовать как признак активного периода внутриутробной ЦМВИ.

Если ДНК вируса обнаруживается в клетках других биологических сред, то однозначную оценку периоду заболевания дать нельзя. В данном случае необходима оценка характера иммунного ответа на антигены возбудителя.

Для уточнения остроты процесса показано серологическое исследование методом иммуноферментного анализа с количественным определением анти-ЦМВ-антител классов M и G. Обязательно повторное исследование уровней специфических антител в динамике, через 3−4 недели («парные сыворотки») в сопоставлении с результатами серологического обследования матери. Выявление антител класса IgM в пуповинной крови и крови ребенка первых недель жизни является одним из важных критериев диагностики внутриутробной ЦМВИ.

При исследовании детей в постнатальном возрасте у детей в возрасте до 4−6 месяцев жизни серологическое обследование проводится с обязательным одновременным исследованием матери и последующим сопоставлением титров специфических антител.

У детей старше 6 месяцев может исследоваться только кровь ребенка с контролем в динамике через 3−4 недели без обязательного сопоставления с напряженностью материнского анти-ЦМВ иммунитета.

В тех случаях, когда у новорожденного имеются клинические признаки TORCH-синдрома или анамнестические факторы риска по развитию внутриутробного инфицирования вирусом цитомегалии он должен быть обязательно обследован на ЦМВИ (табл.11). Целью обследования является верификация возбудителя и уточнение активности заболевания. Абсолютными критериями верификации диагноза «врожденная ЦМВИ» является обнаружение в крови самого возбудителя (виремия) или его генома (ДНК-емия), или его антигенов (антигенемия). Серологические маркеры инфекции являются менее надежными (выявление анти-ЦМВ-антител), но в тех случаях, когда нет возможности проведения ПЦР (полимеразная цепная реакция) или вирусологического обследования, в качестве лабораторных критериев врожденной ЦМВТ могут рассматриваться выявленные у новорожденного анти-ЦМВ-IgM, а также низкоавидные анти-ЦМВ-IgG, при нарастании их концентрации в динамике.

Для установления тяжести ЦМВИ необходимо провести дополнительные диагностические исследования, включающие нейросонографию, рентгенографию черепа или компьютерную томографию (для выявления внутричерепных кальцификатов), рентгенографию трубчатых костей и грудной клетки, биохимическое исследование функций печени.

Таблица 11 — Показания для обследования новорожденных на ЦМВИ.

Терапия врожденной ЦМВИ.

Эффективной специфической противовирусной терапии нет. Лечение врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии.

Показанием к проведению этиотропной терапии врожденной ЦМВИ является активный период клинически манифестной формы заболевания. абсолютным критерием активности ЦМВИ является выявление виремии, ДНК-емии или антигенемии, а при поражении ЦНС-обнаружение ЦМВ, его генома или антигенов в ликворе.

Для уменьшения симптомов виремии можно использовать Цитотект — специфический гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения (фирма «Биотест фарма», Германия).

Цитотект — иммунобиологическое лекарственное средство, действие которого основано на нейтрализации вируса цитомегалии специфическими анти-ЦМВ-антителами класса IgG, содержащихся в препарате. Кроме этого, он активизирует антителозависимую цитотоксичность анти-ЦМВ-Т (CD8) лимфоцитов. Специфические анти-ЦМВ-антитела нейтрализуют внеклеточно расположенные вирусы цитомегалии, а также вирусы, связанные с цитомембранами инфицированных клеток. На внутриклеточные вирусы эти антитела не действуют (табл.12).

Цитотект обладает хорошей переносимостью. Противопоказанием к применению Цитотекта является непереносимость человеческого иммуноглобулина, а также наследственные Иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся отсутствием или резким снижением концентрации IgA в связи с возможным наличием аутоантител к IgA в сыворотке крови ребенка.

Таблица 12 — Цитотект — гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин.