Регуляция активности нейтрофилов

В организме осуществляется негативная регуляция функционирования нейтрофилов, ограничивающая их активность и предотвращающая повреждение тканей при дегрануляции и избыточной продукции АФК нейтрофилами.

Способы защиты от АФК включают в себя химические и ферментативные механизмы. Первый защитный механизм реализуется с участием веществ-антиоксидантов, которые прерывают цепную реакцию окисления. Вступая в реакции со свободными радикалами, они сами превращаются в радикалы, но с меньшей реакционной способностью. К таким природным антиоксидантам относятся низкомолекулярные белки плазмы: аскорбиновая кислота (витамин С), б-токоферол (витамин Е), вкаротин (витамин А), а также мочевая кислота, билирубин и др. [Arai, 2001].

Ферментный механизм защиты от АФК опосредован действием таких основных антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза и каталаза, инициирующая разложение H2O2 до O2 и H2O. Молекула глутатиона (GSH) играет ключевую роль в поддержании баланса между прооксидантами и антиокидантами. Антиоксидантный фермент глутатионпероксидаза катализирует реакцию восстановления перекиси водорода до воды с помощью молекулы глутатиона:

H2O2 + 2 GSH 2GSSG+ H2O.

Затем окисленный глутатион (GSSG) восстанавливается с помощью NADPH и глутатионредуктазы в ходе реакции:

GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+.

Помимо универсальных механизмов негативной регуляции нейтрофилов, описаны и другие, еще малоизученные пути. Один из них осуществляется за счет последовательностей ITIM (immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif), которые, деактивируют тирозиновые рецепторы, участвующие в сигнальных путях активации нейтрофилов [Daлron et al., 2008].

Изучены механизмы, по которым АФК активируют NFR2- транскрипционный фактор, стимулирующий работу антиоксидантных систем, или увеличивают трансляцию NFR2-транскрипционного фактора через PI3К [Kensler et al., 2007; Purdom-Dickinson et al., 2007].

Показано, что mTOR сигнальный путь (от Target of Rapamycin) негативно регулирует активность формирования NET и координирует работу внутриклеточных сигнальных путей, ингибирующих активацию нейтрофилов [Itakura and McCarty 2013].

Еще один эффективный механизм регуляции активности нейтрофилов осуществляется через рецептор к хемерину ChemR23, преимущественно синтезируемому в печени. Этот рецептор экспрессируется на макрофагах, дендритных клетках и активированных эндотелиальных клетках и индуцирует активацию макрофагов, усиливая их фагоцитарную активность и поглощение апоптозных нейтрофилов [Cash et al., 2010]. Данный механизм уменьшает риск развития некроза нейтрофилов и высвобождения их содержимого наружу.

В экссудате в очаге воспаления охарактеризованы противовоспалительные липидные медиаторы: резолвины и протектины. Действие резолвина E1 основано на активации ChemR23, а также блокировании рецептора лейкотриена 4, что ингибирует активацию нейтрофилов [Arita et al., 2007], тогда как протектин D1 активирует полимеризацию актина и в2-интегринов [Schwab et al., 2007].

Временная негативная регуляция может осуществляться в момент адгезии нейтрофилов опосредованно через сигналы от интегриновых рецепторов. Активация интегриновых рецепторов может регулировать активность NADPHоксидазы через белок Rac2 за счет ингибирования процесса полной сборки NADPH-оксидазного комплекса [Zhao et al., 2003].

Недавно был описан путь аутокринной негативной регуляции активности нейтрофилов с участием молекулы пентраксина, высвобождаемого из специфических гранул нейтрофилов. Было показано, что пентраксин связывается с Р-селектином на эндотелиальных клетках и блокирует последний, тем самым препятствуя захвату нейтрофилов эндотелильными клеткамим и дальнейшей их миграции в ткани [Deban et al., 2010].

Таким образом, в организме реализуется несколько уровней защиты от гиперфункции нейтрофилов, основанных на разнообразных механизмах, препятствующих активации нейтрофилов либо влияющих на метаболизм АФК.