Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Фосфолипидные наночастицы в качестве транспортной системы для индометацина

Диссертация: Фосфолипидные наночастицы в качестве транспортной системы для индометацина
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы заведующей отделом нанолекарств ИБМХ РАМН, д.б.н. Ипатовой О. М., директору ИБМХ РАМН, академику РАМН Арчакову А. И., сотрудникам лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ РАМН д.б.н. Прозоровскому В-Н.- д.б.н. Торховской Т. И: — к.ф.-м.н. Медведевой Н.В.- к.б.н. Тихоновой Е.Г.- к.б.н. Захаровой Т.С.- Глазатову… Читать ещё >

Содержание

  • Список используемых сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Системы доставки лекарств, как способ повышения их эффективности
    • 1. 2. Возможности использования липопротеинов для транспорта лекарств
    • 1. 3. Не достатки липосомальных систем транспорта и способы их устранения
    • 1. 4. Некоторые технологические аспекты получения фосфолипидных препаратов в сухом виде
    • 1. 5. Индометацин — кандидат для встраивания в фосфолипидную транспортную наносистему
  • Глава 2. Материалы и методы
  • Глава 3. Результаты экспериментов и обсуждение
    • 3. 1. Оптимизация процесса получения лекарственной композиции на основе индометацина и фосфолипидных наночастиц
      • 3. 1. 1. Встраивание индометацина в фосфолипидные наночастицы
      • 3. 1. 2. Оптимизация условий лиофильного высушивания
    • 3. 2. Сравнительные доклинические исследования Индолипа при пероральном введении
      • 3. 2. 1. Сравнительное изучение биодоступности Индолипа
      • 3. 2. 2. Сравнительная кинетика накопления Индолипа в тканях
      • 3. 2. 3. Исследование анальгетической активности
  • Индолипа
    • 3. 2. 4. Сравнительное исследование противовоспалительной активности пероральной формы препарата Индолип на модели конканавалинового отека у мышей
    • 3. 2. 5. Изучение специфической активности Индолипа на модели адъювантного артрита
    • 3. 2. 6. Изучение токсичности пероральной формы
  • Индолипа
    • 3. 3. Изучение свойств Индолипа при инъекционном введении
    • 3. 3. 1. Сравнительное исследование распределения индометацина при его инкубации с плазмой крови (в экспериментах in vitro)
    • 3. 3. 2. Исследование анальгетической активности препарата Индолип
    • 3. 3. 3. Противовоспалительное действие Индолипа при инъекционном введении
    • 3. 3. 4. Изучение токсичности Индолипа при инъекционном введении
    • 3. 4. Получение и свойства Индолипа, микрокапсулированного в кишечнорастворимую полимерную оболочку
    • 3. 4. 1. Получение микрокапсулированного в полимерную оболочку индометацина, включенного в фосфолипидные наночастицы
    • 3. 4. 2. Биодоступность индометацина микрокапсулированного в кишечнорастворимую полимерную оболочку (в экспериментах in vivo)

Фосфолипидные наночастицы в качестве транспортной системы для индометацина (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность работы. Нанотехнологии обладают большим потенциалом и приведут в ближайшее время к крупным переменам во многих отраслях промышленности, к созданию новых материалов^ изделий и продуктов. Сегодня наиболее существенное применение: нанотехнологий в медицине связано с развитием Фарминдустрии, что можно объяснить уникальными свойствами появившихся новых наноматериалов и наночастиц. Такое применение, нанотехнологий способствовало развитию в последние годы новых стратегий в фармацевтике, направленных, прежде всего, на создание систем, способствующих повышению биодоступности, терапевтической эффективности лекарств, снижению/устранению их побочных проявлений. Среди этих стратегий важное место занимают системы, транспорта лекарств к органам, тканям, клеткам-мишеням.

Снабжение лекарственных соединений системами транспорта устраняет многие недостатки разрабатываемых и уже существующих препаратов" - низкую* растворимость в воде, быструю сорбцию или метаболизм в организме, трудность, перехода через, естественные: барьеры (мембраны клеток, гематоэнцефалический барьер и др.), побочные эффекты. Интенсивное развитиена основе нанотехнологий систем-, доставки приведет не только к продлению' «жизненного? цикла» известных лекарственных средств на. международном: фармацевтическом рынке, — но и появлению препаратов с улучшенными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами. Разработка лекарств, снабженных системами транспорта, не требует больших капиталовложений, а-, достигаемые эффекты весьма значительны для здравоохранения шэкономики. В ЕФ8производствалекарств, снабженных нан’осистемами транспорта еще нет, что обуславливает актуальность проведения собственных, отечественных разработок. Это особенно важно для лекарств, применение которых в свободных формах ограничено их выраженной токсичностью, в частности, для нестероидных противовоспалительных препаратов, среди которых одним из наиболее распространённым является.индометацин.

Многие исследователи занимаются разработкой различных оптимизированных лекарственных, форм индометацина [1, 2, и др.]. Определенные успехи были достигнуты в разработке пролонгированной пероральной формы индометацина. Однако все имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке лекарственные формы индометацина отличаются плохой растворимостью, относительно низкой эффективностью действия и ярко выраженными побочными эффектами [3].

Одним из способов повышения биодоступности, терапевтической эффективности лекарственных препаратов и уменьшения их токсичности является снабжение их наносистемами транспорта на основе фосфолипидов, так как такие системы биодеградируемы, не вызывают аллергических реакций, поверхность наночастиц на их основе легко модифицируется для придания адресности, устойчивости и других свойств. Включение лекарственной субстанции в состав фосфолипидных наночастиц защищает лекарство от преждевременной деградации в кровотоке, снижает его клиренс, что создает возможность использования его в более низких дозах.

Первыми фосфолипидными транспортными системами были липосомы [4]. Лекарства, снабженные такой системой транспорта, первыми появились и на фармацевтическом рынке. Необходимо отметить, что основными недостатками липосомальных транспортных систем являются (1) быстрая' деградация в кровяном русле и (2) относительно крупный размер частиц (200−400 нм), что делает их доступными для лизиса ретикулоэндотелиальной системой клетки, в итоге существенноснижается эффективность транспортируемого лекарственного препарата. Одним из подходов, в преодолении этих недостатков является существенное уменьшение размера фосфолипидных наночастиц. Исследования показали что, чем меньше размер фосфолипидных наночастиц, тем более выражен их оптимизирующий эффект на фармакокинетику лекарства и эффективность его проникновения в орган-мишень [5, 6, 7, 8, 9, 10].

Вотделе нанолекарств ИБМХ РАМН была разработана технология получения фосфолипидных наночастиц, размером до 30 нм. в лиофилизированном виде. Композиция не содержит других компонентов (стабилизаторов, эмульгаторов, консервантов и т. д.), стабильна при длительном хранении. Было показано, что разработанная композиция может быть использована как наносистема для транспорта различных лекарственных соединений в организме. Минимальный размер фосфолипидных частиц придает наносистеме уникальные свойства, способствующие повышению терапевтической эффективности встроенных в них лекарств, повышению биодоступности, снижению их побочного действия [11]. Впродолжении этих исследований в представленной диссертационной работе на примере индометацина изучается возможность разработки новых, оригинальных готовых лекарственных форм — нанолекарств — для перорального и инъекционного введения. Цель работы: на основе фосфолипидных наночастиц, как системы транспорта, получить новую лекарственную композицию индометацина и изучить возможность использования ее для получения готовых лекарственных форм, обладающих высокой биодоступностью и терапевтической эффективностью.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Получить композицию индометацина на основе фосфолипидной транспортной наносистемы в лиофилизированном виде.

2. Изучить влияние лиофильного высушивания на физико-химические свойства фосфолипидных наночастиц и оптимизировать данный этап технологического процесса.

Изучить при пероральном введении композиции влияние встраивания индометацина в фосфолипидные наночастицы на изменение его биодоступности, эффективности действия и токсичности.

4. Изучить при инъекционном введении композиции влияние встраивания, индометацина в фосфолипидные наночастицы на его связывание с компонентами крови, специфическую активность и токсичность.

5. Изучить возможность использования^ вместо процесса лиофилизации сушку в псевдоожиженном слое для получения, пероральной формы индометацина, снабженного фосфолипидной транспортной наносистемой.

Научная новизна. Впервые получен индометацин встроенный в фосфолипидные наночастицы как систему транспорта. Впервые показано, что композиция под условным названием. Индолип может быть использована для получения пероральной и инъекционной лекарственных форм (нанолекарств). Впервые разработан режим лиофилизации фосфолипидной транспортной наносистемы и лекарств на её основе.

Впервые показано, что включение индометацина в фосфолипидную транспортную наносистему существенно повышает его биодоступность и терапевтическую эффективность, что может позволить снизить (в 2 раза) терапевтическую дозу препарата. Показано, что фосфолипидные наночастицы размером до 30 нм осуществляют неселективный транспорт индометацина в организме и оказывают влияние на его фармакокинетику.

Впервые разработан способ высушивания фосфолипидной транспортной наносистемы и лекарственных препаратов на ее основе в псевдоожиженом слое при низкотемпературном режиме. Этим способом была получена микрокапсулированная лекарственная форма Индолипа. Показано, что покрытие микросфер кишечнорастворимой пленкой приводит к повышению биодоступности и предохраняет наночастицы от воздействия агрессивной среды желудка.

Практическая значимость. Способ получения Индолипа оптимизирован и масштабирован. Проведены доклинические исследования при пероральном и инъекционном способах введения Индолипа. Доказана возможность получения готовых пероральной и инъекционной лекарственных форм, подготовлены документы для получения разрешения на проведение клинических исследований.

Как показали проведенные исследования, фосфолипидные наночастицы предельно малого размера (до 30 нм) способны служить переносчиками для трудно растворимых лекарств, обладающих выраженными побочными эффектами. Встраивание лекарственных субстанций известного спектра действия в наночастицы направлено на получение новых форм лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями. Структура работы. Данная диссертационная работа представлена в трех главах. В первой главе — литературном обзоре — приведены общие сведения о системах доставки лекарств, как системах транспорта. Рассмотрены некоторые технологические аспекты получения фосфолипидных препаратов в сухом виде. Также уделено внимание индометацину, как лекарству — кандидату для встраивания в системы транспорта.

Во второй главе описаны используемые материалы, а так же методики экспериментальных и аналитических исследований.

Третья глава состоит из четырех частей посвященных получению композиции индометацина на основе ФТСизучению влияния процессов высушивания на физико-химические свойства фосфолипидной транспортной системы и лекарств на ее основеисследованию свойств композиции индометацина на основе фосфолипидных наночастиц при пероральном и инъекционном приемах, а также разработке микрокапсулйрованной формы индометацина, снабженного фосфолипидной системой транспорта. Финансирование работы. Представленная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития нучно-технологического комплекса России на 2007;2012 годы». Государственный контракт № 02.522.11,2011: «Разработка фосфолипидной транспортной системы и технологии включения в ее состав лекарственных субстанций».

Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы заведующей отделом нанолекарств ИБМХ РАМН, д.б.н. Ипатовой О. М., директору ИБМХ РАМН, академику РАМН Арчакову А. И., сотрудникам лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ РАМН д.б.н. Прозоровскому В-Н.- д.б.н. Торховской Т. И: — к.ф.-м.н. Медведевой Н.В.- к.б.н. Тихоновой Е.Г.- к.б.н. Захаровой Т.С.- Глазатову В.В.- Ивановой Н.В.- Санжакову М.А.- Воскресенской A.A., Стрекаловой O.G., Вахрушевой С. И-, Ноловинкиной A.A., Кострюковой JI.B. за консультации и помощь в проведении экспериментальных исследованийд.т.н., профессору Меньшутиной. Н.В., а так же сотрудникам и аспирантам научной группы профессора Меньшутиной Н. В. за консультации и помощь в проведение экспериментальных исследованийсотрудникам НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова РАМН д.б.н. Коваленко Л. П. и д.б.н. Золотову H.H. за консультации и помощь в проведении экспериментальных исследованийсотруднику корпорации Evonik Афонину A.A. — за предоставление реактивов и консультации.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ФТС — фосфолипидная транспортная система.

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография (со спектрофотометрическим детектором).

ВЭЖХ/МС — высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детектором.

ЛОНП — липопротеины очень низкой плотности.

ЛНП — липопротеины низкой плотности.

ЛВП — липопротеины высокой плотности.

ДЛП — делипидированная фракция плазмы крови.

ЖКТ — желудочно — кишечный тракт.

ТК — тонкий кишечник.

ТЛК — толстый кишечник.

Кон. А — конканавалин А.

ФЛ — фосфолипиды.

ФХ — фосфатидилхолин.

ФЭ — фосфатидилэтаноламин лизоФХ — лизофосфатидилхолин.

ГК — глицирризиновая кислота.

ЖК — жирные кислоты.

ДСК — дифференциальная сканирующая калориметрия.

Тф.п — температура фазового перехода гель — жидкий кристалл в липидах.

Тст. — температура стеклования.

Т0 — температура фазового перехода гель — жидкий кристалл в липидах в гидратированном состоянии.

АКФ — автокорреляционная функция.

СМах — максимальная концентрация в крови.

СОЭ — скорость оседания эритроцитов.

РА — ревматоидный артрит.

ЛС — лиофильное высушивание.

выводы.

1. Получена новая композиция индометацина, снабженного фосфолипидной транспортной наносистемой, с диаметром частиц 45±5 нм (Индолип).

2. Предложен на примере индометацина оптимальный режим процесса лиофильного высушивания лекарственных препаратов, снабженных фосфолипидной транспортной наносистемой.

3. Установлено, что включение индометацина в фосфолипидную транспортную наносистему повышает его специфическую активность без изменения острой и хронической токсичности.

4. Биодоступность индометацина, снабженного фосфолипидной транспортной наносистемой, при пероральном введении повышается более чем в 2 раза по сравнению со свободной субстанцией.

5. Включение индометацина в фосфолипидные наночастицы при внутривенном введении приводит к повышению его связывания с липопротеинами, особенно, липопротеинами низкой плотности.

6. Доказано, что на основе композиции Индолип могут быть разработаны и внедрены в медицинскую практику пероральная и инъекционная готовые лекарственные формы.

7. Для пероральной формы Индолипа разработана технология низкотемпературного высушивания в псеводоожиженом слое. Микрокапсулирование Индолипа увеличивает биодоступность индометацина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В результате выполнения диссертационной работы впервые на основе фосфолипидных наночастиц как системы транспорта и индометацина была получена лекарственная композиция под условным названием Индолип. Средний диаметр наночастиц, составляющих композицию не превышал 50 нм. Способ получения композиции был масштабирован на опытно-промышленном участке института, разработаны и оптимизированы технологии лиофилизации наноэмульсии Индолипа, а также низкотемпературной сушки в псевдоожиженном слое. Впервые получены микрокапсулы индометацина, встроенного в фосфолипидные наночастицы, покрытые кишечнорастворимой пленкой.

Были изучены физико-химические и биологические свойства Индолипа. Показано, что включение индометацина в фосфолипидные наночастицы предельно малого размера оказывает существенное влияние на такие фармакокинетические показатели, как биодоступность, распределение по компонентам крови, распределение по тканям, специфическая активность, токсичность. Впервые было показано, что снабжение индометацина фосфолипидной системой транспорта приводит не только к увеличению его биодоступности в 2−2,5 раза, но и к существенному увеличению специфической активности. Проведенные исследования показали возможность снижения терапевтической дозы индометацина не менее чем в 2 раза.

Были проведены необходимые доклинические исследования композиции и показана возможность и перспективность получения на ее основе инъекционной и пероральной готовых лекарственных формнанолекарств.

Полученные данные позволяют рекомендовать разработанную композицию для дальнейшего клинического изучения.

Таким образом, проведенные на примере индометацина исследования показали, что фосфолипидные наночастицы предельно малого размера (до 30 нм) способны служить системой транспорта для трудно растворимых лекарственных препаратов. Встраивание лекарственных субстанций известного спектра действия в наночастицы позволит получить в короткие сроки новые формы лекарственных препаратов (нанолекарства) с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Lichtenberger LM, Barron M, Marathi U. Association of phosphatidylcholine and NSAIDs as a novel strategy to reduce gastrointestinal toxicity // Drugs Today (Bare). 2009 Dec-45(12).- P.877−90.
  2. RainsfordKD. Anti-inflammatory drugs in the 21st century // Subcell Biochem. -2007- 42:3.-P.27.
  3. Fendler JH, Romero A. Liposomes as drug carriers // Life Sci. 1977, Apr. 1−20(7).-P.1109−20.
  4. Drummond DC, Meyer O, Hong К, Kirpotin DB, Papahadjopoulos D. Optimizing liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors // Pharmacol Rev. 1999 Dec-5T (4).-P.691−743.
  5. Souto EB, Muller RH: Lipid nanoparticles: effect on bioavailability and pharmacokinetic changes // Handb. Exp. Pharmacol. -2010-(197). -РЛ 15−41.
  6. Drummond MF. A reappraisal of economic evaluation of pharmaceuticals. Science or marketing?//Pharmacoeconomics. 1998 Jul- 14(1). — P. 1−9.
  7. Mankertz J, Nundel M, von Baeyer H, Riedel E. Low density lipoproteins as drug carriers in the therapy of macrophage-associated diseases // Biochem Biophys Res Commun. 1997 Nov 7−240(1). — P. l 12−5.
  8. Lanao JM, Briones E, Golino GI. Recent advances in delivery systems for. anti-1 UVl therapy // J. Drug Target. 2007 Jan-l5(1). — P.21−36.
  9. Mainardes RM, Silva LP. Drug delivery systems: past, present, and future // Curr. Drug Targets. 2004 Jul-5(5). — P.449−55.
  10. McNeil SE. Nanotechnology for the biologist // J. Leukoc Biol. 2005 Sep-78(3). — P.585−94.
  11. Amir H. Faraji, Peter Wipf. Nanoparticles in cellular drug delivery // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 17 (2009). — P.2950−2962.15.www.zdravo2020.ru/materials/usersconcepts/26/OKRdrugdevelopmentMinpromSaloninnovationforzdravo202 0. pdf
  12. Tyagi R, Lala S, Verma AK, Nandy AK, Mahato SB, Maitra A, Basu MK. Targeted delivery of arjunglucoside I using surface hydrophilic and hydrophobic nanocarriers to combat experimental leishmaniasis // J. Drug Target. 2005 Apr-13(3). — P.161−71.
  13. Mort ME, Soltis PS, Soltis DE, Mabry ML. Comparison of three methods for estimating internal support on phylogenetic trees // Syst Biol. 2000 Mar-49(l). -P.160−71.
  14. Stozek T. Bioavailability of indomethacin in liposomes // Acta Pol. Pharm. -1992−49(4). -P.21−6.
  15. Katare OP, Vyas SP, Dixit VK. Enhanced in vivo performance of liposomal indomethacin derived from effervescent granule based proliposomes // J. Microencapsul. 1995 Sep-Oct-12(5). -P.487−93.
  16. B. Mishra, Bhavesh B. Patel, Sanjay Tiwari. Colloidal nanocarriers: a review on formulation technology, types and applications toward targeted drug delivery // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 6, 2010. — P.9−24.
  17. Umesh Gupta, Narendra K. Jain. Non-polymeric nano-carriers in HIV/AIDS drug delivery and targeting // Advanced Drug Delivery Reviews. 62 (2010). — P. 478−490.
  18. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological applications in medicine // Curr. Opin. Biotechnol. 2007- 18: 1. — P.26−30.
  19. Euliss L.E., DuPont J.A., Gratton S., DeSimone J. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine // Chem. Soc. Rev. 2006- 35: 11.-P.1095−104.
  20. Medvedeva N.V., Ipatova O.M., Ivanov Iu.D. et al. Nanobiotechnology and nanomedicine // Biomed Khim. 2006- 52: 6. — P.529−546.
  21. Emerich DF, Thanos CG. Targeted nanoparticle-based drug delivery and diagnosis //J. Drug Target. 2007, apr- 15(3). — P. 163−83.
  22. Wagner E. Programmed drug delivery: nanosystems for tumor targeting // Expert Opin. Biol. Ther. 2007, May-7(5). — P.587−93.
  23. Mui B., Raney SG, Semple SC, Hope MJ. Immune stimulation by a CpG-containing oligodeoxynucleotide is enhanced when encapsulated and delivered in lipid particles. J Pharmacol Exp Ther. 2001, Sep-298(3). — P. 1185−92.
  24. Fenske DB, Cullis PR. Entrapment of small molecules and nucleic acid-based drugs in liposomes // Methods Enzymol. 2005, 391. — P.7−40.
  25. Maurer N, Fenske DB, Cullis PR. Developments in liposomal drug delivery systems // Expert Opin Biol Ther. 2001, Nov-l (6). — P.923−47.
  26. Cukierman E, Khan DR. The benefits and challenges associated with the use of drug delivery systems in cancer therapy // Biochem. Pharmacol. 2010, Sep. 1−80(5). — P.762−70.
  27. Fenske DB, Cullis PR. Liposomal nanomedicines // Expert Opin. Drug Deliv. -2008, Jan-5(l). P.25−44.
  28. Fenske DB. Structural and motional properties of vesicles as revealed by nuclear magnetic resonance // Chem. Phys. Lipids. 1993 Sep-64(l-3). — P.143−62.
  29. Chougule MB, Padhi BK, Misra A. Nano-liposomal dry powder inhaler of Amiloride Hydrochloride // J. Nanosci. Nanotechnol. 2006 Sep-0ct-6(9−10). -P.3001−9.
  30. Allen TM. Liposomes. Opportunities in drug delivery // Drugs. 1997−54, Suppl.4. -P.8−14.
  31. Puri A, Loomis K, Smith B, Lee JH, Yavlovich A, Heldman E, Blumenthal R. Lipid-based nanoparticles as pharmaceutical drug carriers: from concepts to clinic // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2009−26(6). — P.523−80.
  32. В.К. Кольтовер. Эндоэдральные фуллерены: от химической физики к нанотехнологии и медицине // Вестник РФФИ. — 2008, № 3 (59), июл.-сент. -С. 54−71
  33. Sinico C, Manconi M, Peppi M, Lai F, Valenti D- Fadda AM. Liposomes as carriers for dermal delivery of tretinoin: in vitro evaluation of drug permeation and vesicle-skin interaction // J. Control Release. 2005 Mar 2−103(1). — P. 123−36.
  34. Wasan K.M., Cassidy S.M. Role of plasma lipoproteina in modifying the biological activity of hydrophobic drugs // J. Pharm. Sci. 1998, V. 87. — P. 411 424.
  35. Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thornton SJ. Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: implications for drug discovery // Nat. Rev. Drug Discov. 2008, Jan-7(l). — P.84−99.
  36. Wasan K.M., Ramaswamy M., Cassidy S.M., Kazemi M., Strobel F.W., Thies R.L. Physical characteristics and lipoprotein distribution of liposomal nystatin in human plasma // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1997, V. 41(9). -P.1871−1875.
  37. Wasan K.M., Perez-Soler R. Distribution of free and liposomal annamycin within human plasma is regulated by plasma triglyceride concentrations but not by lipid transfer protein // J. Pharm. Sci. 1995, V. 84(9). — P. 1094−1100.
  38. Wasan K.M. and Morton R.E. Differences in lipoprotein concentration and composition modify thr plasma distribution of free and liposomal annamycin // Pharmaceutical Research. 1996, V. 13(3). — P.462−468.
  39. Wasan K.M., Kwong M. Blood and plasma lipoprotein distribution and gender differences in the plasma pharmacokinetics of lipid-associated annamycin // Pharmacol. Toxicol. 1997, V. 80(6). -P.301−307.
  40. Sludden J., Uchegbu I.F., Schatzlein A.G. The encapsulation of bleomycin within chitosan based polymeric vesicles does not alter its biodistribution // J. Pharm. Pharmacol. 2000, V. 52(4). — P.377−382.
  41. Perez-Lopez ME, Curiel T, Gomez JG, Jorge M. Role of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in the treatment of relapsing ovarian cancer // Anticancer Drugs. 2007, Jun- 18(5). — P.611−7.
  42. Mankertz J, Nundel M, von Baeyer H, Riedel E. Low density lipoproteins as drug carriers in the therapy of macrophage-associated diseases // Biochem Biophys Res Commun. 1997 Nov 7−240(1). — P. 112−5.
  43. Briones E, Colino CI, Lanao JM. Delivery systems to increase the selectivity of antibiotics in phagocytic cells // J. Control. Release. 2008, Feb 11- 125(3). -P.210−27.
  44. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ / А. П. Каплун, Ле Банг Шон, Ю. М. Краснопольский, В. И. Швец // Вопросы медицинской химии. 1999. — Т. 45. — № 1. — С. 3−12.
  45. О.М. Фосфоглив: Механизм действия и применение в клинике. // Под редакцией академика РАМН А. И. Арчакова. М.: Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН. 2005. — 318с.
  46. O.C., Учайкин В. Ф., Ипатова О. М., Торховская Т. И., Медведева Н. В., Сторожаков Т.И, Арчаков А. И. Коматозные состояния: этиопатогенез, экспериментальные исследования, лечение гепатической комы.//Биомедицинская химия. 2009- 55(4). — G.380−396-
  47. Р. Биомембраны: Молекулярная структура и свойства: Пер- с англ. //М.: Мир.-1997.-624 с.
  48. Marsh, D- Handbook of Lipid Bilayers //GRG Press. 1990
  49. Beatrice Heurtault, Patrick Saulnier, Brigitte Pech, Jacques-Emile Proust and Jean-Pierre Benoit. Physico-chemical stability of collpidali lipid particles// Biomaterials.- vol. 24, issue 23, 2003. P. 4283−4300.
  50. V.P. Torchilin,.V. Weissig. Liposomes: A Practical Approach // 2nd edOxford Univ. Press, New York.- 2003.
  51. K. Mishima- Biodegradable particle formation for drug and gene delivery using supercritical fluid and dense gas // Adv. Drug Deliv. Rev. 60 (2008). — P.411−432.
  52. Y.L. Lo, J.C. Tsai, J.H. Kuo. Liposomes and disaccharides as carriers in spray-dried powder formulations of superoxide dismutase // J. Control. Release. 94 (2004). — P.259−272.
  53. U.S. Kadimi, D.R. Balasubramanian, U.R. Ganni, M. Balaraman, V. Govindarajulu. In vitro studies on liposomal amphotericin В obtained by supercritical carbon dioxide-mediated process // Nanomedicine. 3 (2007). -P.273−280. :
  54. Chengjun Chen, Dandan Han, Cuifang Cai, Xing Tang. An overview of liposome lyophilization and its future potential. // Journal of Controlled Release. -2010, 142.-P.299−311.
  55. Г. В. Вакуумная сублимационная сушка. Основные понятия и определения. // Сублимационная сушка в фармацевтической и пищевой промышленности: материалы международной научно-технической конференции. М., МГУПБ. — 2005. — С.92−98.
  56. . П., Малков Л. С., Воскобойников В- А. Вакуум-сублимационная сушка пищевых продуктов // М., Агропромиздат. — 1985.
  57. Wendell Q. Sun, A. Carl Leopold, Lois M. Crowe, and John H. Crowe. Stability of Dry Liposomes in Sugar Glasses // Biophysical Journal. Volume 70, 1996. — P.1769−1776. .
  58. A. M. Белоус, E.'M. Гордиенко, Л. Ф. Розанов. Замораживание и криопротекция//М.: Высш. шк., 1987. — 80 с.
  59. Ewoud С.А. van Winder, Daan J.A. Crommelin. Short term stability of freeze-dried, lyoprotected liposomes // J. of Controlled Release. 58 (1999). — P.69−89.
  60. L. M. Crowe, J. H. Crowe, A. Rudolph, C. r Womersley and L. Appel. Preservation of freeze-dried- liposomes by trehalose // Archives of Biochemistry and Biophysics. V.242, Issue 1, 1985. -P. 240−247. '
  61. M.Nakagaki, H. Nagase and H. Uedai Stabilization of the lamellar structure of phosphatidylcholine by complex formation with trehalose // Journal of Membrane Science.-V. 73, Issues 2−3, 1992. P. 173−180.
  62. W.L.J. Hinrichs, N.N. Sanders, S.C. De Smedt, J. Demeester and H.W. Frijli. Inulin is a promising cryo- and lyoprotectant for PEGylated lipoplexes // J. of Controlled Release. V. 103, Issue 2, 2005. — P.465−479.
  63. Ozaki K., Hagashi M. The effects of glucose olygomers on Freeze drying liposomes // Chem. and Pharm. Bull. — 45(1), 1997. — P-165−170.
  64. J. Wolfe, G. Bryant, Freezing, drying, and/or vitrification of membrane solute — water systems // Cryobiology. — 39 (1999). — P.103−129.
  65. K.L. Koster, Y.P. Lei, M. Anderson, S. Martin, G. Bryant. Effects of vitrified and nonvitrified sugars on phosphatidylcholine fluid-to-gel phase transitions // Biophys. J,-78 (2000).-P.1932−1946.
  66. Y.H. Yoon, J.M. Pope, J. Wolfe. The effects of solutes on the freezing properties of and hydration forces in lipid lamellar phases // Biophys. J. — 74 (1998). — P.1949−1965.
  67. T. Soderlund, J.M. Alakoskela, A.L. Pakkanen, P.K. Kinnunen. Comparison of the effects of surface tension and osmotic pressure on the interfacial hydration of a fluid phospholipid bilayer // Biophys. J. 85 (2003). — P.2333−2341.
  68. Madden T.D., Boman N. Liofilization of liposomes // In liposomes edited by A.S.Janoff. Basel, New-York, 1999. — P.261−282.
  69. L.M. Crowe, J.H. Crowe. Trehalose and dry dipalmitoylphosphatidylcholine Revisited // Biochim. Biophys. Acta. 946 (1988). — P. 193−201.
  70. L. M. Crowe, J. H. Crowe, Chapman D. Liposomes: preparation, characterization and preservation // Science. 223(5), 1984. — P.701−703.
  71. C.S. Pereira, R.D. Lins, I. Chandrasekhar, L.C. Freitas, P.H. Hunenberger. Interaction of the disaccharide trehalose with a phospholipid bilayer: a molecular dynamics study // Biophys. J. 86 (2004). — P.2273−2285.
  72. A.K. Sum, R. Faller, J.J. de Pablo. Molecular simulation study of phospholipid bilayers and insights of the interactionswith disaccharides // Biophys. J. 85 (2003). — P.2830−2844.
  73. A.V. Popova, D.K. Hincha. Effects of cholesterol on-dry bilayers: interactions between phosphatidylcholine unsaturation and glycolipid or free sugar // Biophys. J. -93 (2007). -P.1204−1214.
  74. N.M. Tsvetkova, B.L. Phillips, L.M. Crowe, J.H. Crowe, S.H. Risbud. Effect of sugars on headgroup mobility in freeze-dried dipalmitoylphosphatidylcholine bilayers: solid-state 31P NMR and FTIR studies // Biophys. J. 75 (1998). -P.2947−2955.
  75. A. Patist, H. Zoerb, Preservation mechanisms of trehalose in food and biosystems // Colloids Surf. B: Biointerfaces. 40 (2005). — P.107−113.
  76. D.K. Hincha, A.E. Oliver, J.H. Crowe. The effects of chloroplast lipids on the stability of liposomes during freezing and drying // Biochim. Biophys. Acta. 1368 (1998). -P.150−160.
  77. L.M. Hays, J.H. Crowe, W. Wolkers, S. Rudenko. Factors affecting leakage of trapped solutes from phospholipid vesicles during thermotropic phase transitions // Cryobiology. 42 (2001). — P.88−102.
  78. Veronique Vincourt, Luan Nguyen, Jean-Claude Chaumeil, Gilles Dumortier. Freeze-drying of ATP entrapped in cationic, low lipid liposomes // Cryobiology. -2010- 60(3). — P.262−270.
  79. A. Hottot, S. Vessot, J. Andrieu. Freeze drying of pharmaceuticals in vials: influence of freezing protocol and sample configuration on ice morphology and freeze-dried cake texture // Chem. Eng. Process. 46 (2007). — P.666−674.
  80. L.F. Siow, T. Rades, M.H. Lim. Characterizing the freezing behavior of liposomes as a tool to understand the cryopreservation procedures // Cryobiology. 55 (2007). -P.210−221.
  81. L.F. Siow, T. Rades, M.H. Lim. Cryo-responses of two types of large unilamellar vesicles in the presence of non-permeable or permeable cryoprotecting agents // Cryobiology. 57 (2008). — P.276−285.
  82. A.R. Mohammed, A.G. Coombes, Y. Perrie. Amino acids as cryoprotectants forliposomal delivery systems // Eur. J. Pharm. Sci. 30 (2007). -P.406−413.
  83. D.J. Crommelin, E.M. van Bommel, Stability of liposomes on storage: freeze dried, frozen or as an aqueous dispersion, Pharm. Res 1 (1984) 159−163.
  84. J. Xiang, J.M. Hey, V. Liedtke, D.Q. Wang. Investigation of freeze-drying sublimation rates using a freeze-drying microbalance technique // Int. J. Pharm. — 279 (2004).-P.95−105.
  85. B J. Aldous, A'.L. Greer, F. Franks. Diffusion of water within amorphous carbohydrates // J. Mater. Sci. 32 (1997). — P.301−308.
  86. K.L. Koster, C.L. Sommervold, Y.P. Lei. The effect of storage temperature on interactions between dehydration sugars and phosphatidylcholine // J. Thermal Anal. -47 (1996). -P.1581−1596.
  87. Chrysantha Freitas, Rainer H. Muller. Spray-drying of solid lipid nanoparticles (SLNTM) // Eur.J.Pharm.Biopharm. 46:1 (1998). -P.45−51.
  88. Giirsoy A, Akbuga J, Eroglu L, Ulutin S. The inhibitory effect of liposome-encapsulated indomethacin on inflammation and platelet aggregation // J. Pharm. Pharmacol. 1988- 40(1), 53. — P.4.
  89. Srinath P., Chary M.G., Vyas S.P., Diwan P.V. Long-circulating liposomes of indomethacin in arthritic rats a biodisposition study // Pharm Acta Helv. 2000, v. 74(4). — P.399−404.
  90. Lichtenberger LM, Romero JJ, Dial EJ. Gastrointestinal safety and therapeutic efficacy of parenterally administered phosphatidylcholine-associated indomethacin in rodent model systems // Br. J. Pharmacol. 2009, May- 157(2). — P.252−7.
  91. Губен-Вейль. Методы органической химии // М., Госхимиздат. 1963 г.- 1032с.
  92. В.И. Чуешов, М. Ю. Чернов, JI.M. Хохлова и др. Промышленная технология лекарств // Учебник. В 2-х т. Том 2. — X.: МТК-Книга. — 2002 г. — С.501−515.
  93. Государственная фармакопея СССР: Вып.1. Общие методы анализа. // МЗ СССР-11-е изд., доп. М.:Медицина. — 1987. — 336 с.
  94. Christie W.W. Separation of phospholipids classes by high performance liquid chromatography // Advanced in lipid methodology — 1996,3. — P.77−107.
  95. Л.П., Мирамедова М. Г., Алексеева C.B., Гудашева Т. А., Островская Р. У., Середенин С. Б. Противовоспалительные свойства ноопепта (дипептидного ноотропа, ГВС-111)// Эксперим. и клин. Фармакология. -2002, Т. 65, № 1. -С.53−55.
  96. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Р. У. Хабриева // М.: ОАО «Издательство Медицина». 2005. — 832с.
  97. В.В. Newbould. Chemotherapy of arthritis induced in rats by mycobacterial adjuvant // Brit.J.Pharmacol. 1963, 21. -P.127−136.
  98. Клаус Леманн и др. Практический курс покрытия пленочной оболочкой фармацевтических дозированных форм с использованием ойдрагитов EUDRAGIT // Pharma Polymers. 2002. — 256с.
  99. James P. Dolan. Use of volumetric heating to improve heat transfer during vial freeze-drying. // Dissertation. — Virginia polytechnic institute. 1998.
  100. Louis Rey, Joan C. May. Freeze-Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products //New York-Basel, Marcel Dekker Ink. 2004.
  101. A.C., Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Липосомальные лекарственные препараты в эксперименте и клинике // Харьков. — 2001. -с.20.
  102. Aso Y., Yoshioka S. Effect of freezing rate on physical stability of lyophilized cationic liposomes // Chem. Pharm. Bull. 2005, 53. — P. 301−304.
  103. Tetsuya Suzuki, Hiroaki Komatsu, Koichiro Miyajima. Effects of glucose and its oligomers on the stability of freeze-dried liposomes // Biochimica et Biophisica Acta. 1278 (1996).-P.T 76−182.
  104. Ozaki K., Hagashi M. The effects of glucose olygomers on Freeze drying liposomes // Chem. and Pharm. Bull. — 1997, 45(1). — P. T65−170.
  105. W. Zhang., E.C. Winden, I. Bounestra, D.J. Chromelin. Enhanced permeability of freeze — dried liposomal bilayers upon rehydration^// Cryobiology. 1997, 35(3). -P.277−289.
  106. J. H. Crowe, L. M. Crowe, J. F. Carpenter, A.S. Rudolph- Christina Aurell Wistrom, B.J. Spargo and T.J. Anchordoguy. Interactions of sugars with membranes // Biochimica et Biophysica Acta. 1988, 947. — P.367−384.
  107. Khosrasi E. et al. Allergic conjunctiviris and uveitis models: Reappraisal with some marketed drugs // Inflamm. Res. 1995. — Vol. 44. — P. 47−54
  108. Я.А., Лукина Г. В. Биологическая терапия в ревматолгии // Практическая медицина. 2009. — С. 17−25.
  109. Wang Н., Feurstein G.Z. Role of Immune and Inflammatory Mediators in CNS Injury // Drug News Perspect. 2000, Vol.13, N. 3*. — P.133−140.
  110. Sheng H., Batinic-Haberle I., Warner D.S. Catalitic antioxidant as novel pharmacologic approaches to treatment of ischemic brain injury // Drug News Perspect. 2002, Vol. 15, N. 10. — P.654−665.
  111. Maloney C.G., Kutchera W.A., Albertine K.H. et al. Inflammatory agonist induce cuclooxygenasetyhe 2 expression by human neutrophils // J. Immunol. -1998, Vol.160, N. 3. P. 1402−1410.
  112. C.A., Морозова В. Т., Почтарь М. Е., Долгов В. В. Лабораторная гематология // ИНИМЕД-пресс. 2002. — 115 С. 136. www.caymanchem.com/msdss/70270m.pdf
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!