Колебания и ритмы в биологических системах

Для биологических систем характерно периодическое изменение различных характеристик. Период этих колебаний может быть связан с периодическими изменениями условий жизни на Земле — смена времен года, смена дня и ночи. Но многие периодические процессы имеют частоту изменения, не связанную очевидным образом с внешними гео-космическими циклами. Это так называемые «биологические часы» различной природы, начиная от колебаний биомакромолекул, биохимических колебаний, ритмы дыхания, сердечные сокращения, периодические изменения температуры тела, вплоть до популяционных воли. Регулярное периодическое изменение величин представляет собой один из типов стационарных (неизменных во времени) режимов поведения системы. Режимы, которые устанавливаются с течением времени и в дальнейшем остаются неизменными, называются притягивающими режимами, или аттракторами. Если колебания в системе имеют постоянные период и амплитуду, устанавливаются независимо от начальных условий и поддерживаются благодаря свойствам самой системы, а не вследствие воздействия периодической силы, система называется автоколебательной. Па фазовой плоскости притягивающему режиму автоколебаний соответствует замкнутая изолированная фазовая траектория — предельный цикл. Незатухающие колебания в таких системах устойчивы, так как отклонения от стационарного колебательного режима затухают. К классу автоколебательных систем относятся колебания в метаболических системах, периодические процессы фотосинтеза, колебания концентрации кальция в клетке, колебания в сердечной мышце, колебания численности животных в популяциях и сообществах.

Классическим примером колебательной биохимической реакции является гликолиз [4, 5, 8]. В процессе гликолиза осуществляется распад глюкозы и других сахаров, при этом соединения, содержащие шесть молекул углерода, превращаются в трикарбоновые кислоты, включающие три молекулы углерода. За счет избытка свободной энергии в процессе гликолиза на одну молекулу шестиуглеродного сахара образуются две молекулы АТФ. Основную роль в генерации наблюдаемых колебаний концентраций компонентов реакции: фруктозо-6-фосфата, фруктозо-1,6-фосфата и восстановленного НАД (никотинаминаденипдинуклеотид) играет ключевой фермент гликолитического пути — фосфофруктокиназа (ФФК). Полная схема гликолитических реакций изображена на рис. 7.

Упрощенная схема реакций может быть представлена в виде:

На схеме [Гл] — глюкоза, Ф6Ф — фруктозо-6-фосфат — субстрат ключевой реакции, ФДФ — продукт этой реакции, который является субстратом в следующей стадии. Обе реакции катализируются ферментами. В безразмерных переменных система описывающих реакции уравнений может быть записана в виде:

Здесь зависимости скоростей реакций от переменных записаны в форме Михаэлиса-Ментен (Моно), как это было представлено в уравнении (5). Кинетика изменений переменных и фазовые портреты системы при разных значениях параметров представлены на рис. 8. Колебательные реакции в системе гликолиза были сначала предсказаны на математической модели (Higgins, 1964), и лишь после этого зарегистрированы экспериментально с помощью метода дифференциальной спектрофотометрии в лаборатории Б. Чанса (1966).

Во многих типах живых клеток наблюдаются колебания внутриклеточной концентрации кальция, период которых может варьировать от 0,5 до 10 мин. Простейшая схема процессов, приводящих к гармонально обусловленным колебаниям кальция, основой которых служит процесс кальций индуцированного выхода Колебания и ритмы в биологических системах.

Рис. 7. Схема реакций гликолиза.

у;

Рис. 8. Модель гликолиза. Кинетика изменений концентраций фруктозо-6-фосфата (я) и фруктозодифосфата (у) (справа) и фазовый портрет системы (слева) при разных значениях параметров системы: а) бесколебательный процесс, б) затухающие колебания, в) квазигармонические колебания, г) релаксационные колебания.

Рис. 9. Модель внутриклеточных колебаний кальция: а — схема процессов, приводящих к внутриклеточным колебаниям кальция. /Рз — рецептор, стимулирующий колебания, б, в — кинетика концентрации Са при разных значениях параметров (Dupont, Goldbeter, 1983) кальция из клетки, приведена на рис. 9. Такие колебания впервые наблюдались Эндо с соавторами (1970) на клетках скелетных мышц, Фабиато (1975) на клетках саркоплазматического ретикулума сердца быка, и позднее — многими другими исследователями.

Схема и модель процессов, предложена и описана Duponl. and Goldbetter (1989, 1994). Рассматриваются приток и отток кальция в клетку через плазматическую мембрану (константы скоростей v и г?2г соответственно); гармонально активируемое освобождение кальция из пула (скорость г^з); активный транспорт цитозольного кальция в пул, (va), освобождение кальция из пула, активируемое цитозольным кальцием (t>g); свободный отток кальция из пула в цитозоль (г"б)* Модель состоит из двух дифференциальных уравнений.

Здесь Si — концентрация кальция в цитозоле, Si — концентрация кальция в гармонально чувствительном нуле.

Выражения для величин скоростей были предложены в Simogyi, Stuckin (1991):

Модель предсказывает колебания концентрации кальция во времени, по форме близкие к экспериментальным (рис. 9).

Клеточные циклы В процессе жизненного цикла клетка удваивает свое содержимое и делится на две. В организме млекопитающего для поддержания жизни производятся ежесекундно миллионы новых клеток. Нарушение регуляции пролиферации клеток проявляется как онкологическое заболевание. Этим вызван большой ин;

Рис. 10. Схема клеточного цикла.

терес к изучению и моделированию механизмов регуляции клеточного деления [7, 11].

Клеточный цикл состоит из двух периодов: митоз (М-фаза) включает разделение предварительно удвоенного ядерного материала, деление ядра и деление самой клетки — цитокинез, и занимает около часа. Значительно более длительный период между двумя митозами занимает интерфаза, включающая стадию роста G, фазу репликации ДНК (S'), фазу подготовки к делению Go. Клеточный цикл (рис. 10) рехулируется генами и белками-ферментами двух основных классов. Циклинзависимые протеин-киназы (Cdk) индуцируют последовательность процессов путем фосфорилирования отдельных белков. Циклины, которые синтезируются и деградируют при каждом новом цикле деления, связываются с молекулами Cdk и контролируют их способность к фосфорилированию, без циклина Cdk не активны. Количество этих молекул-регуляторов различно в разного вида клетках. В делении дрожжевой клетки основные роли играют один Cdk и девять циклинов, которые образуют девять разных циклин-Cdk комплексов. У гораздо более сложно организованных млекопитающих изучено шесть Cdk и полтора десятка циклинов. Контроль выхода клетки из Gi и Go фаз осуществляют промотор-фактор S-фазы (SPF) и промотор-фактор М- фазы (MPF), представляющие собой гетеродимеры. Существует особая контрольная точка клеточного цикла (Start), с которой заканчивается рост (<7i фаза) и начинается процесс синтеза ДНК. Простая модель процесса предложена Тайсоном (Tyson, 1995). Постулируется существование фактора транскрипции SBF, который может быть в активной S_a и пассивной Si форме. Он переходит в активную форму иод действием циклина Cln (N) и Start-киназы (Cdc28-Cln3) (А) и инактивируется другим веществом (Е). Циклин продуцируется путем активации SBF и деградирует. SBF активируется Chu и Start-киназой и инактивируется фосфатазой. Безразмерная модель процессов имеет вид:

Модель имеет одно или три стационарных решения (два устойчивых) в зависимосги от значений параметров и при увеличении параметра а (в процессе роста клетки) описывает переключение системы из G в S фазу.

Добавление двух уравнений сходного вида позволяет описать также переключение из G2 в фазу митоза М. Полная модель, учитывающая и другие регуляторные ферменты в фосфорилированной и дефосфорилированной форме, содержит 9 нелинейных уравнений (Novak, Tyson 1993) и хорошо описывает кинетику деления ооцитов Xenopus. При соответствующем подборе параметров она применима к описанию деления других типов клеток. Большое количество работ было посвящено попыткам моделирования периодического воздействия на клеточный цикл с целью оптимизации параметров рентгеиорадиоили хемотерапии при воздействии на клетки онкологических опухолей.

В современной литературе по математической биологии рассмотрены тысячи автоколебательных систем на разных уровнях организации живой природы. Несомненно, колебательный характер процессов — эволюционное изобретение природы, и их функциональная роль имеет несколько разных аспектов. Вопервых, колебания позволяют разделить процессы во времени, когда в одном компартмснтс клетки протекает сразу несколько различных реакций, организуя периоды высокой и низкой активности отдельных метаболитов. Во-вторых, характеристики колебаний, их амплитуда и фаза, несут определенную информацию и могут играть регуляторную роль в каскадах процессов, проходящих на уровне клетки и живого организма. Наконец, колебательные (потенциально или реально) системы служат локальными элементами распределенных активных сред, способных к пространственно-временной самоорганизации, в том числе и к процессам морфогенеза.

Внутриклеточные колебания задают эндогенные биологические ритмы (биологические часы), которые свойственны всем живым системам. Именно они определяют периодичность деления клеток, отмеряют время рождения и смерти живых организмов. Модели колебательных систем типа (26)-(29) используются в ферментативном катализе, теории иммунитета, в теории трансмембранного ионного переноса, микробиологии и биотехнологии.