Радионуклидная терапия. 
Ядерная медицина: физические и химические основы

Радионуклидная терапия — активно развивающееся направление ядерной медицины. При борьбе со злокачественными новообразованиями используют методы адресной доставки лекарственного средства, содержащего радионуклид, к пораженному органу. Данная технология позволила перейти от облучения всего тела к избирательному уничтожению опухолей.

В этой главе будут рассмотрены основные направления радионуклидной, радиоиммунной и прицельной (таргетной) терапии, приведены ядерно-физические и физиологические свойства терапевтических радионуклидов и радиофармпрепаратов на их основе и даны некоторые примеры использования методов радионуклидной терапии в онкологии.

Методы радионуклидной терапии

На стыке двух разделов медицинской радиологии — лучевой терапии и ядерной медицины — находится радионуклидная терапия (РНТ), одна из медицинских технологий, применяемых в таких разделах клинической медицины, как онкология и эндокринология.

Радионуклидная терапия (open sources therapy, OST, терапия открытыми источниками) — способ лечения различных заболеваний путём введения в организм больного различных терапевтических РФП, которые, накапливаясь в патологическом очаге в организме, например, в злокачественной опухоли, испускают излучение с коротким пробегом, разрушающее повреждённую ткань. Эндорадионуклидная терапия (Endoradionuclide therapy, ERT, англ, targeted прицельная, мишенная, таргетная радиотерапия) — метод радионуклидной терапии, в котором для доставки радиоактивных изотопов к определенному органу используются биохимические пути.

Перспективы радионуклидной терапии определяются успехами радиохимии, биохимии, биотехнологии, иммунологии, онкологии, патологии, гематологии, радиационной физики и химии. Среди этих наук критичными являются достижения радиохимии, так как выбор радионуклида и метода синтеза меченого соединения столь же важен, как и выбор молекулы-носителя. Радиохимикам при разработке эффективных методов введения радиоактивного изотопа в конкретный белок или пептид приходится учитывать всё разнообразие биологических и фармакологических факторов. Эти факторы определяют выбор как наиболее подходящих радионуклидов для терапевтического применения и величин их удельной активности, так и молекул, способных доставить РФП к злокачественным опухолям и создать там высокие локальные дозы, не задевая здоровые ткани.

Современное использование радиоизотопов для терапии раковых опухолей основано на возможности доставки РФП непосредственно к раковым клеткам (мишенная терапия/targeted therapy). Это обеспечивается соединением радионуклида с моноклональными антителами или пептидами, которые затем избирательно доставляются непосредственно к раковым клеткам. При этом испускаемое корпускулярное излучение должно характеризоваться высоким значением линейной передачи энергии, чтобы, благодаря короткому пробегу в тканях и высокому значению относительной биологической эффективности, высокоэнергетические частицы, образующиеся при распаде радионуклида, могли активно разрушать раковые клетки, не затрагивая здоровые. Желательно, чтобы радиоактивные изотопы испускали либо а-частицы (мишенная альфа-терапия (МАТ) — обычно используется для лечения рака крови, меланомы и для уничтожения микрометастаз), либо р-частицы (радиоизотопная терапия больших опухолей), либо оже-электроны и электроны конверсии (борьба с микрометастазами).

Рис. 1. Схема выбора потенциальных мишеней для радионуклидной терапии в онкологии (первичные опухоли и метастазы). РФП (например, моноклональные антитела) можно использовать душ атаки на кровеносные сосуды, ведущие к опухоли (а), на лимфомы клетки, присутствующие в потоке крови (Ь), на рецепторы рассеянных клетках от солидной опухоли © или на клетки, имеющие сформированные метастазы (d). Целевыми объектами могут быть также стволовые клетки и матричные компоненты в опухоли (е). Звездами обозначены радионуклиды, прикреплённые к антителам специфическим к различным типам клеток злокачественной опухоли.

В онкологии существуют различные объекты, к которым применимы методы радионуклидной терапии (рис. l), главными из них являются рассеянные (одиночные) раковые клетки, метастазы и небольшие злокачественные опухоли.

В настоящее время радионуклидная терапия рассматривается как метод уничтожения блуждающих по организму раковых клеток и небольших по размерам метастаз. С большими опухолями и метастазами борются хирургическими способами, внешним облучением или химиотерапией, и только оставшиеся после таких воздействий одиночные клетки опухолей «добивают» методами радионуклидной терапии.

Большие надежды возлагают на РФП «двойного действия», которые не только доставляют терапевтически активные радионуклиды в опухоли, но одновременно повышают радиочувствительность раковых клеток, блокируя реакции восстановления поврежденных радиацией молекул ДНК, вовлеченных в онкологический процесс. Часто носителями источника излучения выслушают молекулы, используемые как фармпрепараты в химиотерапии рака.

При радионуклидной терапии РФП вводят в тело пациента внутривенной инъекцией в жидкой или агрегатной форме, как компонент пищи, путём ингаляции в виде газа или аэрозоля, или инъекцией микрокапсулироваиного радионуклида. Некоторые методы требуют мечения радионуклидами собственных кровяных клеток пациента (лейкоцитов и красных кровяных клеток). Процедура РНТ реализуется в двух режимах: i) госпитализация больных в «активные» палаты" с пребыванием в них на закрытом режиме в течение определённого времени; 2) амбулаторный режим, когда пациента не госпитализируют, а после введения РФП сразу или после непродолжительной выдержки в отделении РНТ отпускают домой.

К преимуществам РНТ относится избирательность повреждения опухоли или патологического очага при высокой толерантности нормальных биологических тканей; возможность формирования в патологических очагах больших поглощённых доз (до юоо Гр); хорошая переносимость процедуры терапии, незначительные побочные эффекты; относительно короткое время госпитализации; возможность использования для лечения тяжелобольных.

У радионуклидной терапии есть и недостатки. Это вид лечения может вызывать немедленные осложнения (локальное распухание, боли, расстройство желудочно-кишечного тракта, лёгочная и почечная недостатосность, сердечно-сосудистые проблемы), последующие осложнения (уменьшенная функциональная активность облучённого органа, генетические отклонения (изменение кариотипа, т. е. количества и вида хромосом в ядре в эукариотической клетке, канцерогенность (возможность возникновения вторичных раков), а также отдалённые последствия (например, фиброзис лёгкого). Поэтому использовать РНТ нужно только в случае крайней необходимости. Обычно радиотерапия применяется после хирургического вмешательства для удаления злокачественных клеток.

В отличие от закрытых радионуклидных источников, используемых в традиционной лучевой терапии, РФП для РНТ представляют собой открытые источники излучения со специфическими особенностями их технического обеспечения и клинического использования.

Как уже упоминалось в предыдущих главах, лучевая диагностика и терапия основаны на использовании жёсткого излучения: рентгеновского и у standardized uptake value— стандартный уровень накопленияизлучения, нейтронов, протонов и ионов, ускоренных до высоких энергий. Радионуклидная терапия то же базируется на изотопных источниках, но источниках мягкого корпускулярного излучения с небольшим пробегом в биологической ткани и с высокой ЛПЭ. Сюда относятся р-излучатели, излучатели оже-электронов и а-частиц. В этом смысле РНТ похожа на брахитерапию, однако существенно отличается от неё использованием открытых источников и изотопов с существенно меньшими периодами полураспада.

Если в радионуклидной диагностике стремятся вспомогательными методами повысить радиорезистентность организма и исследуемых органов, с тем, чтобы уменьшить радиационные последствия, то в радионуклидной терапии ситуация сложнее: необходимо обеспечить хорошую радиорезистентность организма в целом, но резко увеличить чувствительность к радиации злокачественных опухолей и блуждающих раковых клеток. Низкая радиорезистентность облучаемого объекта позволяет снизить количество вводимого РФП и его удельную активность и, следовательно, уменьшить опасность переоблучения.

Радионуклидная терапия опирается на технологии подготовки РФП и медицинские технологии, включая дозиметрическое сопровождение, радиационный контроль пациентов, персонала и рабочих мест и радиоэкологическое обеспечение. Центры радионуклидной терапии подразделяются на ведущие научные центры, крупные клинические центры, специализированные клинические центры и амбулаторные центры. Помещения центров радионуклидной терапии включают блок радионуклидного обеспечения, блок радионуклидной диагностики, блок «активных» палат и блок «чистых» служебных помещений.

Техника безопасности включает контроль очаговых доз облучения, дозимегрическую аппаратуру, оснащение для работы с источниками излучения, приборы радиационного контроля. Радиоэкологическое обеспечение радионуклидной терапии состоит из системы очистки жидких радиоактивных отходов, установок для вентиляции, а также для сбора, хранения и удаления твёрдых радиоактивных отходов. Радиационно-гигиеническое обеспечение отвечает за радиационную безопасность пациентов и персонала. Требование радиационной безопасности населения предусматривает амбулаторный режим применения РФП и противоаварийнуто защиту'.

Оценку средней поглощенной дозы в крупных солидных опухолях и в нормальных тканях проводят с помощью комплекса программ MIRD (Медицинская Внутренняя Радиационная Доза). Количество радионуклидов, выводимых из органа или тела, оценивают измерениями радиоактивности мочи, кала и, в некоторых случаях, измерением оставшейся радиоактивности в органе. Для каждого конкретного случая применения радионуклидной терапии требуется индивидуальное планирование лечения, чтобы избежать недоили передозировки. Иногда, нужно получить оценки.

фармакокинетики РФП, проведя испытания до начала использования больших количеств препарата.

Рис. 2. Пространственная ионизация двойной спирали нуклеиновой кислоты аи (3-частицами и электронами Оже: оже-электрон создаёт в точке попадания весьма высокую плотность ионизации, так что его ЛПЭ становится сравнимой с ЛПЭ а-частиц.

К сожалению, величины поглощенных доз, необходимые для успешной радионуклидной терапии, до сих пор неизвестны, так же как дозы, не повреждающие нормальные ткани. Основные исследования радиобиологических эффектов были выполнены с использованием внешней радиации с мощностями дозы 1 Гр/мин или больше. Радионуклидная терапия выдаёт низкие мощности дозы, часто ниже 1 Гр/ч, что делает сомнительным использование в радионуклидной терапии данных, полученных при внешнем облучении.

Радиационную дозу, поглощенных рассеянными клетками злокачественных опухолей, можно оценить после измерения радиоактивности таких клеток, извлеченных из крови или добытых биопсией. Дозовые оценки на клеточном уровне получают измерением среднего количества связанного радионуклида. К сожалению, идентичные радиационные дозы, рассчитанные по MIRD, могут приводить к различным биологическим эффектам в зависимости от субклеточной локализации радионуклида, особенно для радионуклидов, испускающих короткопробежные частицы.