Примеры ЛС, полученные методом молекулярного моделирования

1) Алкалоиды морфин и кодеин

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году, а сложность предлагаемых методов его синтеза до сих пор не позволяет реализовать их в коммерческих масштабах. Кодеин более слабый анальгетик и применяется только в качестве противокашлевого средства или как пролекарство для обезболивания. Морфин оказывает обезболивающее действие и стал благодаря этому основным лидером для формирования группы его упрощённых аналогов.

В 1975 году было установлено, что в мозге млекопитающих сдержатся по крайней мере два эндогенных пентапептида, названные энкефалинами, которые являются агонистами биорецепторов морфина и родственных растительных и синтетических опиоидов, веществ инородных (экзогенов) для человека. Молекулярное моделирование аналогов морфина показало, что они могут иметь топографическое сходство с морфином.

При отравлении морфином используют его антагонист налорфин. Эти два вещества отличаются лишь заместителями при атоме азота. Налорфин получают полусинтетически — деметилированием морфина 10 бромцианом с последующим введением аллильной группы. 3,4].

2) Алкалоиды атропин и кокаин

К группе природных соединений, имеющих в качестве базового гетероцикла 8-азабицикло[3.2.1]октановое ядро (производное тропана) относятся алкалоиды атропин (2) и кокаин (3).

Кокаин был впервые выделен в индивидуальном виде в 1860-м году, а синтезирован в 1902;м году. Он существует в виде четырех изомеров (3а-г), из которых транс (е, е)-изомер (3в) — наиболее устойчив, а наиболее активенкокаин (3а) с цис (2а, 3е)-конфигурацией. [4,5].

3) Дикаин-синтетический анастетик (синтетический заменитель кокаина)

Работая над компьютерным дизайном местноанестезирующего препарата дикаин, был проведен информационный анализ данного препарата по сравнению с другими средствами, такими как бензокаин (анестезин), бумекаин. В ходе анализа было установлено, что дикаин является эффективным местноанестезирующим средством, значительно превосходящим по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит кокаин по токсичности (в 2−5 раз).

4) ГАМК (Гамма-аминомасляная кислота)

Пытаясь объяснить роль ГАМК в нервной системе встречается одна из центральных проблем — выяснением механизма передачи импульсов в нервной системе. В ткани головного мозга содержатся химические вещества (медиаторы, передатчики), которые участвуют в создании контактов между нервными клетками осуществляют перенос импульса как в периферической, так и в центральной нервной системе. Решение этой центральной проблемы в настоящее время тесно связано с детальным изучением пространственного строения взаимодействующих медиаторов и рецепторов.

Взаимодействие ГАМК с нервной клеткой осуществляется когда нервный импульс достигает нервного окончания, он вызывает освобождение медиатора в синаптическую щель. ГАМК диффундирует через синаптическую щель (шириной 20—50 нм) и взаимодействует со специальными рецепторами в постсинаптической мембране. В результате такого взаимодействия изменяется мембранная проводимость для ионов, находящихся по обе стороны мембраны. Изменение проводимости связано со структурными изменениями мембраны и открытием в ней узких гидрофильных каналов для прохождения катионов или анионов и зависит от структурных особенностей ГАМК. [7].

ГАМК имеет неплоскую структуру. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами рентгеноструктурного анализа, изучением действия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и Осоставляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 3,9−4,2 А).

В кристаллах ГАМК находится полностью в вытянутой конформации. Однако в растворах ее молекулы, вероятно, существуют в различных конформациях. Прямое экспериментальное определение структуры ГАМК в момент ее взаимодействия с рецептором пока невозможно. 8].

Для установления пространственного строения активной молекулы ГАМК и участка ее рецептора была изучена связь структуры с физиологической активностью некоторых аналогов ГАМК, имеющих в отличие от гибкой молекулы ГАМК жесткую структуру. Так, мусцимол, 4-аминотетрловая и 4-аминокротоновая кислоты имеют определенную конформацию благодаря наличию циклической структуры двойных и тройных связей. Различное действие мусцимола и других аналогов ГАМК, на спинные нейроны, а также структурные характеристики ряда ингибиторов захвата ГАМК показывают, что в процесс поглощения ГАМК нервными структурами и взаимодействия ее с постсинаптическими рецепторами она может иметь как вытянутую, так и свернутую конформацию.

Методами молекулярного моделирования были получены модели молекулы ГАМК и ГАМК-рецептора.