Процессы магнитостимулированной миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через биологические барьеры для офтальмомагнитотерапии

В современной медицине физические поля все чаще вытесняют химиотерапию и делают ее применение более ограниченным. Но при этом прослеживается четкая зависимость — чем выше уровень знаний о биофизических свойствах полей, тем шире они применяются в здравоохранении. Этому способствуют также неблагоприятная экологическая обстановка, повышенная аллергизация населения, не позволяющая подчас использовать имеющийся арсенал химиотерапии.

Проблема местной лекарственной терапии давно является приоритетной, однако успехи биофизики не всегда достаточно оперативно используется медициной. Например, форетические свойства такого повсеместно используемого в технике поля, как магнитное, обнаружены совсем недавно в, 1982 году [1].

В современной физиотерапии используется в основном 4 вида физических полей: электрическое, магнитное, электромагнитное и акустическое. Последнее существенно отличается от первых трех по своей природе, т.к. представляет собой механические колебания среды. Не все из названных полей и не в одинаковой степени способны обеспечить местную лекарственную терапию и реализовать свои собственные биологические воздействия. Мембранные структуры и перенос вещества в мембранах играют огромную роль в биологических процессах. Биологические мембраны являются ответственными за поддержание химического состава внутриклеточной среды (гомеостаза), преобразование энергии, регуляцию и рецепцию, проводимость нервного импульса, фотосинтез и т. д.

В любом из этих жизненно важных биологических процессов присутствует перепое заряженных ионов через белково-жировые (липидные) мембраны, происходящий в физиологической квазиэлектролитной среде (протоплазме и цитоплазме), представляющий собой слабоструктурированный белковый студень на основе разбавленных солевых растворов. Поэтому различные электрохимические факторы во многом определяют кинетику трансмембранного переноса ионов и воздействия малоамплитудных физических полей, способны интенсифицировать перенос ионов в мембранах. Весьма часто это происходит потому, что при температурах 35−40°С липидная фаза мембран живого организма переходит из неориентированного спирального холестерического состояния, характеризуемого относительно малыми коэффициентами ионной диффузии, к единой ориентации витков спиралей по директивному вектору, определяемому полевым воздействием, например градиентом наведенного электрического поля. Важным практическим аспектом такого индуцированного переноса является медицинская физиотерапия, в которой используются такие физические факторы, как магнитное, электромагнитное, электрическое, акустическое поля и их комбинации. Особый интерес представляют синергизм смешанных полевых воздействий на трансмембранную проницаемость. Он вытекает из нелинейности всех биологических систем и, в частности, биологических мембран. Согласно [1] можно различать тепловое, силовое, форетическое, «информационное», сепарирующее и санирующее действия физических полей на ткани организма, содержащего огромное количество мембранных структур разного уровня, причем основной механизм физиотерапевтического влияния связан, видимо, с интенсификацией трансмембранного ионного переноса за счет создания градиента потенциала, статического эффекта действия гиббсовой адсорбции ионов на поверхностное натяжение мембран или соответствующего динамического эффекта Марангони.

В ряде случаев сложно стимулированную ионную проницаемость естественных мембран организма, при достаточно большом числе биотропных параметров, целесообразно сочетать с химиотерапией, проводимой с помощью антибиотиков, нейротрофиков, гормональных препаратов, адренорецепторных блокаторов, редуктазоингибиторов и многих других веществ, поскольку довольно часто эти лекарства диссоциируют в физиологической среде с образованием различных ионных форм. Это способствует их ускоренному трансмембранному переносу и усиливает терапевтический эффект.

Конечно, терапевтическое влияние малоамплитудных физических полей не сводится только к стимулированию ионного трансмембранного переноса, в частности, эти поля могут, за счет термического воздействия или селективного фотовозбуждения молекул электромагнитным излучением, ускорять очень важные для функционирования организма ферментативно-каталитические реакции или процессы внутриклеточного синтеза белков. Однако трансмембрапный ионный перенос при этом очень часто является лимитирующим фактором в очень сложной цепи биохимических реакций в клетках организма, поэтому разработка теоретических моделей этого переноса представляется очень важной.

Целью работы явилось исследование процесса магнитостимули-рованного переноса анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина, оксациллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина, милдроната) через модельный биологический барьер в виде препарированной плацентарной мембраны in vitro для модернизации аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС» при послеоперационной реабилитации больных катарактой (антибиотики) и/или лечении частичной атрофии зрительного нерва (нейротрофики).

Задачи исследования.

• рассмотрение влияния магнитных полей различных видов на ионную миграцию через биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• определение закономерностей миграции анионов антибиотиков и нейротрофиков через модельный биологический барьер при воздействии синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей in vitro;

• сопоставление эффективности влияния синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на трансбарьерную миграцию анионов антибиотиков и нейротрофиков in vitro;

• выполнение расчетов магнитной системы, основных параметров блока питания, надежности работы модифицированного аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС», оценить экономическую эффективность разработки.

Научная новизиа.

В результате проведенных теоретических и экспериментальных исследований впервые:

• предложен новый способ математического моделирования возможных вариантов оптимизации фармакокипетики анионов антибиотиков и нейротрофиков в условиях воздействия синусоидальных и пульсирующих вращающихся магнитных полей на биологический барьер в рамках модели «рыхлого квазикристалла»;

• установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трапемембраппого транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану;

• выяснено, что относительная выходная концентрация анионов антибиотиков и нейротрофиков увеличивается с амплитудой магнитной индукции по линейному закону, объясняемому малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в ускорение магнитостимулированного трансмембранного переноса;

• найдено, что зависимости относительных выходных концентраций препаратов от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков и нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарных мембран;

• определено, что рост молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интракорпоральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.

Практическая значимость исследования.

На основании проведенных исследований можно рекомендовать в качестве оптимальной амплитуду магнитной индукции 100 мТл, подбирать частоту вращения пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией по индивидуальным диагностическим показателям пациента и считать применение магнитофореза бепзилпенициллина нецелесообразным из-за его низкой эффективности;

В связи с модернизацией аппарата «AMO АТОС» повысился уровень качества работы прибора, что отвечает усовершенствованию магнитной системы, блока питания и повышению надежности производства модернизированного аппарата офтальмомагнитотерапии «AMO АТОС», что в свою очередь повлечет появление на рынке высококачественной медицинской техники;

Результаты диссертационной работы используются в практике постоперационной реабилитации больных катарактой и при лечении частичной атрофии зрительного нерва в клинике и на кафедре глазных болезней Саратовского государственного медицинского университета, а также внедрены в учебный процесс при чтении курсов лекций по дисциплинам «Научные основы создания специального технологического оборудования» и «Теория биотехнических систем» студентам специальности 190 500 Саратовского государственного технического университета.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на III Всероссийской конференции «Актуальные проблемы электрохимической технологии» (г. Энгельс, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных трудов, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка использованной литературы, включающего 113 источников. Изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 44 рисунка и 9 таблиц.

На основе анализа литературных данных и квантово-химического моделирования с расчетом геометрии молекулы, распределения ее электростатического потенциала, дипольного момента, сродства к протону и числа первичной гидратации выяснено, что типичный офтальмологический антибиотик — левомицетин переносится через защитный биологический барьер глаза в виде однократно заряженного гидратированного аниона.1. В рамках модели «рыхлого квази кристалла» получены адекватные эксперименту уравнения ионной миграции через защитные биологические барьеры в отсутствие полевых воздействий и при ускоряющем действии постоянного синусоидального или пульсирующего, переменного синусоидального или пульсирующего вращающегося магнитного поля.2. Проведены математическое моделирование и экспериментальное исследование in vitro миграции анионов антибиотиков (левомицетина, бензилпенициллина и оксациллина) и нейротрофиков (таурина, эмоксипина и милдроната) через плацентарную мембрану, стимулированной синусоидальными и пульсирующими магнитными полями.3. Установлено, что более высокой эффективностью воздействия на ускорение трансмембранного транспорта анионов антибиотиков и нейротрофиков обладает пульсирующее вращающееся магнитное поле с «северной» ориентацией на плацентарную мембрану.4. Выяснено, что относительная выходная концентрация анионов антибиотиков и, нейротрофиков увеличивается с амплитудой магнитной индукции по линейному закону, объясняемому малостью вклада потенциалов магнитодинамической индукции Фарадея и эффекта Холла в ускорение магнитостимулированного трансмембранного переноса.5. Зависимости значений относительных выходных концентраций от частоты вращения переменных магнитных полей немонотонны и имеют два локальных максимума трансмембранной проницаемости при 0,6 и 10 Гц, отвечающих резонансному пондеромоторному тензомагнитному эффекту, оказывающему влияние' на специфическую адсорбцию анионов антибиотиков или нейротрофиков и изменяющему электрическое состояние межфазных границ плацентарной мембраны.6. Определено, что увеличение молекулярной массы анионов антибиотиков и нейротрофиков коррелирует с уменьшением коэффициентов интракорпоральной диффузии и увеличением ее энергии активации, причем более массивные и крупные анионы антибиотиков обладают меньшими коэффициентами диффузии и большими энергиями активации по сравнению с анионами нейротрофиков, а также (кроме левомицетина) обеспечивают более низкую чувствительность плацентарных мембран к оптимальному магнитному воздействию.7. На основании проведенных исследований можно рекомендовать в качестве оптимальной амплитуду магнитной индукции 100 мТл, подбирать частоту вращения пульсирующего магнитного поля с «северной» ориентацией по индивидуальным диагностическим показаниям пациентов и считать применение магнитофореза бензилпенициллина нецелесообразным из-за его низкой эффективности.8. Следствием модернизации является повышение качества работы и исполнения аппарата офтальмомагнитотерапии «АМО АТОС», который будет являться достаточно качественным продуктом на рынке медицинской техники.