Фармакологические свойства опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее действие опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы и уменьшают как восприятие боли, так и ее ощущение. антиноцицептивный анастезия спинной мозг Опиоидные анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов. Они также активируют антиноцицептивные пути, спускающиеся к задним рогам из среднего мозга. По ходу этих путей обнаружены эндогенные опиоиды и опиоидные рецепторы. Кроме того, нисходящий контроль над деятельностью спинного мозга реализуется при участии серотонина. Под влиянием опиоидных анальгетиков этот нейромедиатор выделяется из большого ядра шва.

При введении в эпидуральное пространство анальгетиков в малых дозах возникает лечебная аналгезия на срок 12−20 ч. Ее механизм — прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при эпидуральной анестезии нарушают проведение потенциалов действия в задних корешках до их входа в спинной мозг). Опиоидные анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.

Опиоидные анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую. Анальгетики уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли. Больные, принимающие опиоидные анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

Опиоидные рецепторы синтезируются также в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань.

Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.

Лекарственные средства, действующие на опиоидные рецепторы, можно разделить на 3 группы:

• • Анальгетики — полные агонисты (преимущественно — рецепторов).
• • Анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты или антагонисты щ рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-рецепторов. Средства этой группы в меньшей степени угнетают дыхательный центр и суживают зрачки, обладают меньшим наркогенным потенциалом.
• • Антагонисты опиоидных рецепторов.

Трамадол выпускается в виде рацемической смеси стереоизомеров, из них D-изомер взаимодействует с ррецепторами (в 6000 раз слабее морфина) и нарушает нейрональный захват серотонина, а L-изомер подавляет нейрональный захват норадреналина и является агонистом а₂-адренорецепторов. Оба изомера стимулируют выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое угнетающее действие на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Действие на центральную нервную систему Кора больших полушарий.

Морфин и другие агонисты р-рецепторов вызывают эйфорию и седативный эффект, переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Они активируют опиоидные рецепторы и стимулируют выделение дофамина в прилегающем ядре передней части стриатума. Это сопровождается улучшением настроения, при этом оно приобретает эйфорический оттенок. Агонисты р-рецепторов угнетают голубое пятно среднего мозга, что ослабляет тревогу, страх и панику.

Агонисты к-рецепторов, наоборот, подавляют выделение дофамина и вызывают дисфорию (от греч. dys — «отрицание», phero — «переношу»): беспокойство, депрессию, неприятные, странные мысли, дезориентацию, ночные кошмары, галлюцинации.

В эксперименте морфин, тримеперидин (промедол*) и трамадол в токсических дозах повышают судорожную готовность, поскольку ослабляют ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинической практике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог, вызванных опиоидами, применяют налоксон и налтрексон.

Гипоталамус и железы внутренней секреции Морфин уменьшает выделение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Морфин стимулирует выделение пролактина (устраняет тормозящее влияние дофамина), мало изменяет секрецию тиреотропного гормона и соматотропина. При длительном приеме влияние морфина на гипоталамо-гипофизарную систему ослабевает (у женщин восстанавливается менструальный цикл). Агонисты к-рецепторов тормозят секрецию вазопрессина (АДГ) и увеличивают диурез.

Морфин в больших дозах угнетает центр терморегуляции и вызывает гипотермию.

Средний мозг Морфин как агонист опиоидных ри к-рецепторов в ядрах глазодвигательного нерва вызывает миоз и легкий спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных — возбуждение ЦНС и мидриаз.

Продолговатый мозг Действие опиоидных анальгетиков на продолговатый мозг определяется влиянием на опиоидные рецепторы вегетативных центров: дыхательного, сосудодвигательного, центра блуждающего нерва, триггерной зоны рвотного центра.

Активация р-рецепторов дыхательного центра ослабляет его реакцию на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает чувствительность к углекислому газу и кислотности среды, при этом сохраняются рефлексы с каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое (3−4 в минуту) и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна-Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Депрессия дыхания продолжается 4−5 ч. Произвольный контроль дыхания сохраняется (дыхание по команде).

Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах угнетают дыхательный центр так же, как морфин. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры — синдром деревянной грудной клетки. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.

Угнетение дыхания особенно выражено во сне, у детей до 3 лет и пожилых людей, у пациентов с бронхообструктивными синдромами, при сочетании опиоидных анальгетиков с наркозными средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом.

Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе (кашлевый центр). Его назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни — усиливает кровотечение при травме или туберкулезе. Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами.

Морфин активирует дорсальное ядро центра блуждающего нерва. Этот эффект сопровождается брадикардией и бронхоспазмом. Кроме того, морфин стимулирует выделение гистамина из тучных клеток.

При приеме морфина возможны тошнота (у 40%) и рвота (у 15%) вследствие актививации хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, и реже — у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышенной чувствительностью рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. К рвотному действию морфина быстро наступает привыкание. Другие агонисты^{-рецепторов} обладают таким же рвотным эффектом, как морфин.

Морфин в терапевтических дозах не изменяет функции сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.

Спинной мозг Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).

Действие на сердечно-сосудистую систему При введении морфина и других агонистов^{-рецепторов} человеку, находящемуся в положении лежа, ЧСС и АД не изменяются. При быстром изменении горизонтального положения на вертикальное может развиться ортостатическая гипотензия вследствие расширения артерий и вен и ослабления барорефлекса. Вазодилатация обусловлена выделением гистамина и увеличением концентрации углекислого газа в крови. При приступе стенокардии и инфаркте миокарда морфин, уменьшая преднагрузку, ЧСС и работу сердца, снижает потребность в кислороде и ишемию сердца. Его анальгетическое действие обусловлено как компенсацией ацидоза в миокарде, так и активацией опиоидных рецепторов. Агонисты 5-рецепторов могут оказывать антиаритмический эффект.

Тримеперидин при внутривенном введении вызывает тахикардию. Фентанил мало влияет на гемодинамику, так как не повышает выделение гистамина. Трамадол и буторфанол стимулируют выделение норадреналина из периферических симпатических нервов и увеличивают ЧСС. Трамадол повышает АД, буторфанол его незначительно снижает. У больных стенокардией буторфанол повышает давление крови в аорте и легочной артерии, конечнодиастолическое давление в левом желудочке, стимулирует работу сердца.

Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов Морфин вызывает бронхоспазм, спазм пилорического сфинктера желудка (эвакуация удлиняется с 3−4 до 1220 ч), сфинктеров кишечника, желчеи мочевыводящих путей, подавляет пропульсивную перистальтику кишечника, не изменяет ритмической перистальтики.

Морфин угнетает секрецию соляной кислоты желудочного сока, желчи, сока поджелудочной железы. Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника сопровождается обстипацией (от лат. оЬэйро — «набиваю, заполняю»). Спазмогенное действие других опиоидных анальгетиков выражено слабее, в частности, тримеперидин в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин слабее вызывает сокращение сфинктера Одди и сфинктеров желчных протоков.

Механизм обстипации обусловлен действием опиоидных анальгетиков на опиоидные рецепторы гладких мышц, угнетением выделения ацетилхолина, простагландина Е₂ и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норадреналина.

Морфин значительно (в 10 раз) увеличивает давление в желчном пузыре; подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, уменьшает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода с повышением неонатальной летальности. Тримеперидин стимулирует сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание у плода.

Фармакокинетика Морфин хорошо всасывается из кишечника, подкожной клетчатки, скелетных мышц. При приеме внутрь его биодоступность составляет всего 25−30% вследствие пресистемной элиминации. Одна треть дозы связывается с кислым а-ргликопротеином плазмы. Морфин при обычных путях введения плохо проникает через ГЭБ (1% дозы), но при введении в эпидуральное пространство быстро поступает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация морфина происходит в печени путем N-деметилирования в норморфин (5% введенной дозы) и глюкуронирования с образованием морфин-6-глюкуронида, морфин-3-глюкуронида и диглюкуронида. Эти метаболиты обладают низкой липофильностью, но проникают через ГЭБ. Морфин-6-глюкуронид при подкожном введении по анальгетической активности не уступает морфину, при эпидуральной аналгезии действует в 100 раз сильнее. Длительность эффекта морфина определяется действием морфин-6- глюкуронида, так как период полуэлиминации этого метаболита значительно больше, чем у морфина. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.

Кодеин деметилируется в морфин под влиянием изофермента 2D6 (10% дозы).

Тримеперидин обладает низкой биодоступностью (40−60%) и при приеме внутрь в 2 раза менее эффективен, чем при парентеральном введении, но он легче, чем морфин, преодолевает ГЭБ. Около 60% дозы тримеперидина связывается с белками плазмы. N-деметилированный метаболит тримеперидина возбуждает ЦНС, что проявляется галлюцинациями, тремором, судорогами.

Фентанил отличается высокой липофильностью, благодаря этому применяется в форме ТТС. Фентанил действует коротко, так как перераспределяется в жировые депо и подвергается N-деалкилированию при участии изофермента 3А4 печени.

Трамадол при приеме внутрь имеет биодоступность 68%. В печени образует О-деметилированный метаболит, в 2−4 раза более активный, чем трамадол.

Просидол* всасывается со слизистой оболочки полости рта с биодоступностью 42%, мало всасывается из кишечника (6%), имеет период полуэлиминации от 1,5 ч (при внутривенном введении) до 2,8 ч (при трансбуккальном приеме).

Бупренорфин хорошо всасывается в кровь при любых путях введения (внутрь, под язык, подкожно, внутримышечно), 96% его дозы связывается с белками плазмы. Подвергается N-деалкилированию изоферментом 3А4 и глюкуронированию, но основная часть дозы выводится в неизмененном виде.

Анальгетическое действие налбуфина при приеме внутрь снижается в 4−5 раз по сравнению с эффектом при внутримышечном введении. Налбуфин метаболизируется в печени.

Опиоидные анальгетики и их метаболиты выводятся с мочой и желчью, кумулируют при заболеваниях печени и почек, проникают через плаценту и в грудное молоко. Период полуэлиминации и продолжительность действия большинства опиоидных анальгетиков составляют 3−6 ч, эффект фентанила сохраняется 30−40 мин, бупренорфина — 6−8 ч.

Опиоидные анальгетики применяют для аналгезии и профилактики болевого шока. Их назначают внутрь, ректально, для рассасывания в полости рта, вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, в эпидуральное пространство; применяют в форме назального спрея и ТТС. При переходе на парентеральное введение после приема внутрь следует учитывать низкую биодоступность анальгетиков при приеме внутрь вследствие пресистемной элиминации. Опиоидные анальгетики вводят без определенного режима («по требованию»), больным не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении зависимости большое значение имеет психологическая готовность. Перед назначением опиоидов проводят тестирование больных для выявления предрасположенности к наркомании.

Новыми методами введения опиоидных анальгетиков являются постоянная внутривенная инфузия с программированной скоростью с помощью автоматического инфузомата и контролируемая пациентом аналгезия (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить анальгетик подкожно, внутривенно, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический инъектор с микропроцессорным устройством. Кнопка управления находится в руках больного.

Введение

анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокую аналгезию с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты). Эпидурально вводят морфин, тримеперидин, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 дозы, рекомендованной для внутривенного введения. Менее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга. Опиоидные анальгетики комбинируют с местными анестетиками (бупивакаином) и блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, нифедипином).

Опиоидные анальгетики назначают при различных состояниях, сопровождаемых острой интенсивной болью: травмах, ожогах, отморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и решения вопроса о хирургическом лечении), почечной колике (средство выбора — тримеперидин), печеночной колике (средство выбора — бупренорфин). При спазме гладкой мускулатуры опиоидные анальгетики комбинируют с мхолиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Опиоидные анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Тримеперидин применяют для обезболивания родов.

Сильнодействующий опиоидный анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят одновременно с седативным антипсихотическим средством (нейролептиком) дроперидолом в соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат таламонал). Фентанил практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы. Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения малотравматичных операций, при инфаркте миокарда. Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фентанила и сильных анксиолитиков бензодиазепинового ряда (феназепама, диазепама). Применение этих методов аналгезии ограничено опасностью выраженного угнетения дыхательного центра фентанилом.

Длительное время считалось, что единственным показанием к амбулаторному длительному назначению опиоидов служат неизлечимые злокачественные опухоли в терминальной стадии. В настоящее время ВОЗ включила опиоидные анальгетики в трехступенчатую схему выбора терапии при интенсивной хронической боли различной этиологии, когда физиотерапия, массаж и прием других обезболивающих средств не могут обеспечить достаточный контроль над болью и не позволяют поддерживать приемлемое качество жизни пациента. При хронической боли предпочитают трамадол, бупренорфин, буторфанол, налбуфин, так как эти средства реже вызывают зависимость. Рационально также применение просидола в буккальных таблетках, фентанила в форме ТТС, морфина в таблетках с контролируемым высвобождением активного вещества в течение 12 ч.

Опиоидные анальгетики часто комбинируют с неопиоидными средствами: парацетамолом, НПВС, антидепрессантами и противоэпилептическими средствами. Рациональные комбинации увеличивают соотношение риск/польза не только благодаря двойному фармакологическому действию, но и в результате ослабления побочных эффектов, так как комбинированная терапия позволяет снизить дозы отдельных препаратов. Комбинация трамадола и парацетамола получила название «залдиар*». Анальгетическое действие комбинации в 1,5−4 раза сильнее, чем действие каждого компонента. Эффект парацетамола наступает быстро, через 30 мин после приема внутрь, и достигает пика через 1−1,5 ч, но сохраняется непродолжительно. Максимум активности трамадола развивается через 2−3 ч, действие сохраняется около 6 ч.

Опиоидные анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — до 3 лет), при сильном истощении, дыхательной недостаточности, легочном сердце, черепно-мозговой травме. Назначение опиоидных анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность повышения внутричерепного давления, так как вследствие гиперкапнии, вызванной угнетением дыхательного центра, расширяются мозговые сосуды.

Морфин стимулирует выделение гистамина, поэтому противопоказан больным бронхиальной астмой, с осторожностью его применяют при артериальной гипотензии. Фентанил нельзя применять при кесаревом сечении (до экстракции плода) и других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения, пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность мышц). Буторфанол не назначают пациентам с ИБС и сердечной недостаточностью.

При внутривенном введении средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Подкожное введение морфина при шоке может не сопровождаться аналгезией, так как в этих условиях нарушается всасывание из подкожной клетчатки. Неопытный врач повторяет инъекции морфина, что вызывает интоксикацию после проведения мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.

Симптомы отравления морфином: эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, увеличение внутричерепного давления, отек мозга, ступор, переходящий в кому. Спинальные сухожильные рефлексы сохранены (в отличие от отравления снотворными средствами). Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отек легких, миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, гипогликемия, потливость. Дыхание поверхностное, редкое (2−4 в минуту), затем периодическое Чейна-Стокса. Нарушения дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. При тяжелом отравлении развиваются клонико-тонические судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Для постановки диагноза необходимо наличие трех симптомов — комы, сужения зрачков и угнетения дыхания.

Неотложные меры помощи при остром отравлении морфином направлены на ликвидацию дыхательных расстройств. Проводят ИВЛ под положительным давлением, аспирацию бронхиального отделяемого. Вводят конкурентные антагонисты опиоидов — налоксон или налтрексон. Они эффективны при интоксикации любыми опиоидными анальгетиками (при отравлении бупренорфином необходимы большие дозы). При использовании налоксона дыхание становится более частым, чем до интоксикации.

Налоксон при приеме внутрь полностью подвергается пресистемной элиминации (конъюгирует с глюкуроновой кислотой). Длительность его действия при внутримышечном и внутривенном введении составляет 1−4 ч, поэтому рациональна длительная внутривенная инфузия. Налтрексон можно назначать внутрь. Он сохраняет активность в течение 24 ч.

В дозах 12−24 мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутренних органов. В дозах, превышающих 24 мг, вызывает легкую сонливость, ухудшает память, повышает систолическое АД, стимулирует секрецию рилизинггормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увеличивает секрецию пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии).

Налтрексон применяют для лечения хронического алкоголизма. Он снижает потребление алкоголя, тяжесть опьянения, выраженность удовольствия, патологическое влечение, удлиняет период воздержания.

Налтрексон подавляет выделение дофамина в прилегающем ядре стриатума, блокирует — рецепторы и препятствует их активации продуктами конденсации ацетальдегида с катехоламинами и серотонином (см. лекцию 19). Налтрексон удобно применять в формах с длительным высвобождением (вивитрол) для внутримышечного введения, при этом действие удлиняется до 1 мес. Налтрексон в больших дозах обладает гепатотоксичностью, вызывает тошноту, рвоту, головную боль, тревогу, дисфорию, кожную сыпь.

После восстановления нормального дыхания удаляют невсосавшийся яд из желудочно-кишечного тракта. Учитывая, что морфин вызывает спазм пилорического сфинктера, промывание желудка целесообразно даже в относительно поздние сроки после отравления. Для промывания используют активированный уголь или калия перманганат в 0,05% растворе. Оба антидота применяют повторно и независимо от пути введения морфина, который как алкалоид (органическое основание) находится в крови в виде липофильных нейтральных молекул, способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание желудка требует особой осторожности из-за опасности судорог, разрыва пищевода, аспирации при рвоте.

Большинство опиоидных анальгетиков включены Международной конвенцией о наркотиках в разряд наркотических средств, находящихся под строгим контролем. На них распространяются особые правила назначения, выписывания в рецептах, учета, хранения, транспортировки и отчетности, определенные приказами Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Для профилактики наркомании большое значение имеют обучение врачей, отбор пациентов, тщательный контроль над приемом анальгетиков, рациональное управление их дозой, своевременное назначение других обезболивающих средств, эффективное лечение основного заболевания, вызвавшего боль.

Зависимость в равной степени вызывают опиоидные анальгетики с коротким и длительным периодом полуэлиминации. Ее риск не зависит от лекарственной формы анальгетика. Зависимость может развиваться у больных, получающих опиоидные анальгетики в инъекциях, внутрь, в форме ТТС.

Наиболее опасны героин и синтетическое средство а-метилфентанил (его наркогенный потенциал в 600 раз выше, чем у морфина). Героин представляет собой диацетилморфин.

Он подвергается деацетилированию в двух последовательных реакциях. В крови образуется 6- моноацетилморфин при участии бутирилхолинэстеразы плазмы и ацетилхолинэстеразы эритроцитов. Вторую реакцию деацетилирования, в которой образуется морфин, катализирует только ацетилхолинэстераза эритроцитов. Период полуэлиминации героина составляет 3 мин.

Наркомания характеризуется психической, физической зависимостью и привыканием.

Эйфория обусловлена активирующим влиянием опиоидных анальгетиков на^{-рецепторы} и выделением дофамина в прилегающем ядре стриатума, угнетением голубого пятна среднего мозга. Для морфинной эйфории характерны исчезновение неприятных переживаний, переключение на приятные размышления и ощущения. Желание испытать эйфорию и возникающая после отмены опиоидных анальгетиков депрессия приводят к психической зависимости.

Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством опиоидных анальгетиков в метаболизм медиаторов головного мозга.

Абстинентный синдром развивается через 5−7 сут после прекращения приема опиоидных анальгетиков. Его проявления соответствуют синдрому отдачи и включают:

• • страстное желание принять наркотическое средство;
• • усталость, раздражительность, инсомнию, тревогу, дисфорию;
• • спонтанную боль, атаксию, частое дыхание, гипертермию;
• • зевоту, тошноту, рвоту, диарею;
• • расширение зрачков;
• • потливость, пилоэрекцию («гусиную кожу»);
• • артериальную гипертензию.

Абстинентный синдром провоцируют также антагонисты опиоидных анальгетиков и частичные агонисты щ рецепторов (бупренорфин, налбуфин).

Спустя 6 мес после прекращения приема опиоидных анальгетиков сохраняются тревога, инсомния, дыхательные расстройства.

Привыкание (толерантность) позволяет переносить 0,25−0,5 г морфина без симптомов острого отравления.

Бупренорфин, буторфанол, налбуфин и трамадол вызывают лекарственную зависимость реже, чем полные агонисты опиоидных рецепторов.

Механизмы привыкания связаны с нарушением обмена опиоидных пептидов, повышением активности аденилатциклазы и NMDA-рецепторов, а также с десенситизацией опиоидных рецепторов. При повторных приемах анальгетиков образуются антитела к опиоидным пептидам, уменьшается их продукция по принципу отрицательной обратной связи, активируются NMDA-рецепторы, вызывающие гипералгезию. Опиоидные рецепторы подвергаются фосфорилированию при участии протеинкиназы С. Фосфорилированные щ и брецепторы связываются с белком цитозоля р-аррестином, затем этот комплекс присоединяет белок динамин и перемещается в углубления клеточной мембраны, покрытые белком клатрином. Клатриновые ямки отшнуровываются от мембраны и превращаются в эндосомы. Такие интернализированные опиоидные рецепторы могут восстанавливать активность и возвращаться на мембрану, но чаще подвергаются протеолизу в лизосомах. Укороченные рецепторы сохраняют способность к взаимодействию с G-белками Психотропные средства (от греч. psyche — «душа, дух, сознание», tropos — «направление») регулируют психические функции: эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и психомоторную активность. Лекарственные средства этой группы применяют для лечения психозов, депрессии, тревожных расстройств, отставания в психическом развитии, а также у психически здоровых людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.

До появления психотропных средств при психических расстройствах применяли экстракты красавки, белены, индийской конопли, опиаты, кофеин, скополамин, бромиды, вводили внутривенно кальция хлорид. В конце 1940;х гг. стали использовать соли лития и антигистаминные средства. На фоне такой антипсихотической фармакотерапии значительно нагляднее были результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии и психохирургии.

Одним из первых идеи психофармакологии высказал 1920;х гг. великий русский физиолог и фармаколог Иван Петрович Павлов, но только спустя 30 лет во Франции было создано первое психотропное средство — хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам. Психические больные, в том числе страдающие тяжелыми и хроническими формами заболеваний, смогли получать помощь во внебольничных условиях.

Психотропные средства занимают второе место после антибиотиков по частоте употребления: на них приходится около 25% выписанных рецептов, при этом 2/3 назначений делают не неврологи и психиатры, а врачи общей практики. Фармакотерапия успешно сочетается с социореабилитационными и психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной терапии возвращаются к трудовой деятельности.

Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний (лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время в редуцированном виде: с благоприятным исходом, преобладанием атипичных, маскированных и скрытых вариантов. Например, диагноз «шизофрения» перестал обозначать неизбежный исход в слабоумие, больные получили возможность продолжать социально активную жизнь.

Психотропные средства действуют на кору больших полушарий, лимбическую систему (гиппокамп, амигдалу), стриатум, таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию.

По основному действию различают несколько классов психотропных средств.

• Антипсихотические средства (от греч. anti — «против», psyche — «душа, дух») оказывают антипсихотическое действие: уменьшают интенсивность бреда и галлюцинаций, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют психомоторное возбуждение. Влияние отдельных антипсихотических средств на психическую активность различается. Средства с седативным эффектом — нейролептики (от греч. neuron — «нерв», lepticos — «способный воспринимать») — могут вызывать нейролептический синдром, проявляющийся вялостью, апатией, сонливостью, ослаблением личностной инициативы, параличом воли, потерей интереса к окружающему, заторможенностью мышления без утраты сознания и способности к движению. Антипсихотические средства с активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза: депрессию, аутизм, кататонию. Антипсихотические средства применяют для лечения острых и хронических психозов (шизофрении, органического, интоксикационного, детского, старческого психоза), психопатий, купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома.

Антипсихотические средства также нашли применение в терапии внутренних болезней и анестезиологии.

Анксиолитики (от лат. anxius — «тревожный, полный боязни, охваченный страхом»; от греч. lysis — «растворение») в результате противотревожного (анксиолитического) действия уменьшают страх, тревогу, агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний, обладают также седативным или активирующим влиянием на ЦНС. Их применяют для лечения тревожных расстройств, соматических заболеваний, сопровождающихся эмоциональными нарушениями, купирования судорог, проведения потенцированного наркоза.

Приставка, обозначающая движение вверх, lepticos — «способный воспринимать»): улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм при депрессии:

• • Психостимуляторы (от греч. psyche — «душа, дух»; от лат. stimulo — «возбуждать, побуждать») повышают умственную и физическую работоспособность, мобилизуют энергетические и функциональные ресурсы организма при апатии, вялости, заторможенности, уменьшают утомление у здоровых людей.
• • Ноотропные средства (от греч. noos — «душа, мысль», tropos — «направление») повышают интеллект, память, внимание при черепно-мозговой травме, инсульте, атеросклерозе мозговых сосудов, нейроинфекциях, эпилепсии, алкоголизме, астении, хроническом утомлении, а также у здоровых людей при тяжелом стрессе.
• • Нормотимические средства (соли лития) оказывают антиманиакальное (от греч. anti — приставка, обозначающая противодействие, mania — «безумие, страсть») и нормотимическое действие (нормализуют настроение при депрессии и мании) у больных биполярно-аффективным и шизоаффективным расстройствами.
• • Галлюциногены (от лат. hallutinatio — «бред», genos — «происхождение»)¹ вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без влияния на память и ориентацию. Свойствами галлюциногенов обладают диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК; LSD), атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора), псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов родов Psilocibe и Stropharia), продукты индийской конопли, содержащие каннабиноиды (марихуана, гашиш, анаша).

Другие названия галлюциногенов — психотомиметики (от греч. psyche — «душа, дух», mimeticos — «способный к подражанию»), или психодислептики (от греч. psyche — «душа, дух», dys — приставка, обозначающая расстройство, нарушение, lepticos — «способный воспринимать»).

В 1959 г. появилось мощное антипсихотическое средство галоперидол, в 1966 г. — растормаживающее антипсихотическое средство сульпирид, в 1968 г. — атипичное антипсихотическое средство клозапин. В 19 801 990;е гг. в клиническую практику были введены многие современные антипсихотические средства, устраняющие продуктивную, негативную и аффективную симптоматику и улучшающие когнитивные функции у больных шизофренией без провокации экстрапирамидных расстройств.

Идеальное антипсихотическое средство должно обладать широким спектром антипсихотического действия, т. е. должно быть эффективно при различных синдромальных вариантах и стадиях течения психозов, воздействовать на психопродуктивные, аффективные, негативные и когнитивные нарушения, вызывать быстрый терапевтический эффект, сохранять терапевтическое действие при длительном приеме, не должно вызывать экстрапирамидные расстройства, гиперпролактинемию и другие побочные эффекты. Серьезной проблемой остается создание малотоксичных антипсихотических средств, устраняющих негативные и когнитивные расстройства, способных поддерживать социальную и профессиональную адаптацию больных.